Identyfikacja dwóch nowych mutacji w genie ALS2 w układzie heterozygotycznym złożonym u polskiego rodzeństwa z wstępującą paraplegią spastyczną o wczesnym początku (IAHSP)

Hereditary spastic paraplegias (HSP) represent a group of neurodegenerative disorders with a highly heterogeneous background, thus requiring a multidisciplinary approach in diagnostic procedures. The aim of this study was to identify the genetic basis of familial, severe spastic tetraparesis of unknown etiology in a 26-year-old patient and her younger sister with symptoms of progressive spasticity. Next Generation Sequencing (NGS), Sanger sequencing, and a detailed analysis of segregation of selected variants in family members enabled the identification of two previously undescribed pathogenic mutations in the ALS2 gene in the proband: c.3145T>G and c.3248+5del, in a compound heterozygous configuration. These mutations are responsible for infantile-onset ascending spastic paraplegia (IAHSP) with autosomal recessive inheritance. The analysis of phenotype-genotype correlation allowed differentiation of the siblings’ clinical picture from two other clinical phenotypes associated with the occurrence of mutations in the ALS2 gene: juvenile amyotrophic lateral sclerosis (JALS/ALS2) and juvenile primary lateral sclerosis (JPLS). This study also highlights the impact of familial segregation analysis of variants selected in two other genes (SACS and MTRFR), which are associated with recessive forms of spastic paraplegias.

Dziedziczne paraplegie spastyczne reprezentują grupę chorób neurodegeneracyjnych o bardzo heterogennym charakterze, stąd też postepowanie diagnostyczne wymaga podejścia multidyscyplinarnego. Celem niniejszej pracy była identyfikacja genetycznego podłoża rodzinnej, ciężkiej tetraparezy o nieznanej etiologii u 26-letniej pacjentki oraz jej młodszej siostry z objawami postępującej spastyczności. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), sekwencjonowanie Sangera oraz szczegółowa analiza segregacji wyselekcjonowanych wariantów wśród członków rodziny pozwoliły na identyfikację dwóch wcześniej nieopisanych, patogennych wariantów w genie ALS2 u probandki: c.3145T>G i c.3248+5del w złożonym układzie heterozygotycznym, odpowiedzialnych za wstępującą paraplegię spastyczną o wczesnym początku (IAHSP), dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Analiza korelacji genotyp-fenotyp pozwoliła na zróżnicowanie obrazu klinicznego choroby występującej u rodzeństwa z dwoma innymi fenotypami klinicznymi związanymi z mutacjami w genie ALS2: młodzieńczym stwardnieniem bocznym zanikowym (JALS/ALS2) oraz młodzieńczym pierwotnym stwardnieniem bocznym (JPLS). W pracy podkreślono także wpływ analizy segregacji rodzinnej wybranych wariantów dwóch innych genów (SACS i MTRFR) związanych z występowaniem recesywnych postaci paraplegii spastycznych.