Rola czynnika odpowiedzi na surowicę - SRF w procesie dojrzewania kolców dendrytycznych : praca doktorska

Bibliography

The transmission of information between neurons in the central nervous system (CNS) occurs mainly at synapses. The postsynaptic part of most excitatory synapses in the brain is located at dendritic spines, which are small membranous protrusions of nerve cells. Dendritic spines are highly dynamic structures, undergoing structural and functional plasticity. Changes in the dendritic spine shape correlate with the degree of maturation of synapses and the strength of neuronal connections. The proper synapse function is crucial for effective memory and learning. Furthermore, abnormalities in the maturation process or in the number of dendritic spines are frequently observed in the clinical picture of different neurodevelopmental diseases such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome or Rett syndrome. Formation and maturation of dendritic spines is a very complex phenomenon, and despite numerous studies, the molecular mechanisms underlying the processes of synapse formation, and development are still not fully understood. Recent analyses have shown a correlation between the occurrence of certain neurodevelopmental disorders in humans and point mutations within genes whose expression is regulated by Serum Response Factor (SRF) or its cofactors. SRF protein is a transcription factor significantly involved in both physiological and pathological processes occurring in neurons. SRF regulates long-term potentiation (LTP), long-term depression (LTD), neuronal activity-dependent gene expression, neuronal network formation or epileptogenesis. SRF activity is controlled by its coactivators including myocardin-related transcription factors, MRTF. Moreover, there is also a relationship between single nucleotide mutations within mrtf genes, and the occurrence of autism spectrum disorders or schizophrenia. Until now, the role of SRF protein and its coactivators on the process of dendritic spine formation and maturation was unknown. The results presented herein showed that SRF or MRTF regulates dendritic spike maturation and synapse function in developing neurons. Silencing SRF expression in vitro and in vivo impaired dendritic spine structure and increased the number of immature spines with no apparent changes in their overall density. Moreover, downregulation of MRTF protein had a similar effect on dendritic spike morphology as SRF depletion. Additionally, the observed structural changes were

Streszczenie w języku angielskim

Przekazywanie informacji między neuronami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) zachodzi przede wszystkim na synapsach. Część postsynaptyczna większości synaps pobudzających zlokalizowana jest na kolcach dendrytycznych, będących niewielkimi wyspecjalizowanymi wypustkami błonowymi komórek nerwowych. Kolce dendrytyczne są strukturami wysoce dynamicznymi, podlegającymi procesom plastyczności strukturalnej i funkcjonalnej. Wykazano, iż zmiany ich kształtu korelują ze stopniem dojrzałości synaps oraz z siłą połączeń neuronalnych. Dla efektywnego zachodzenia procesów zapamiętywania i uczenia się kluczowe jest prawidłowe działanie synaps. Ponadto, w obrazie klinicznym wielu chorób neurorozwojowych, takich jak zaburzenia ze spektrum autyzmu, zespół łamliwego chromosomu X czy zespół Retta, obserwowane są nieprawidłowości w procesie dojrzewania lub liczbie kolców dendrytycznych. Kształtowanie się i dojrzewanie kolców dendrytycznych jest zjawiskiem bardzo złożonym, a molekularne mechanizmy leżące u podstaw regulacji tych procesów nadal nie są w pełni poznane. Wyniki najnowszych badań wykazały zależność pomiędzy występowaniem zaburzeń neurorozwojowych u ludzi, a mutacjami punktowymi w obrębie genów, których ekspresja modulowana jest przez czynnik odpowiedzi na surowicę (ang. Serum Response Factor, SRF) lub jego kofaktory. SRF jest czynnikiem transkrypcyjnym regulującym procesy fizjologiczne, jak i patologiczne zachodzące w neuronach. Szeroko udokumentowany w literaturze jest udział SRF w takich zjawiskach jak: długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (ang. Long-Term potentiation, LTP), długotrwałe osłabienie synaptyczne (ang. Long-Term depression, LTD), regulacja ekspresji genów zależnych od aktywności neuronalnej, prawidłowe tworzenie sieci neuronalnych, czy epileptogeneza. Aktywność SRF regulują białka będące jego koaktywatorami m. in. białka podobne do miokardyny, MRTF (ang. Myocardin-related transcription factors). Dla tych białek także zaobserwowano związek pomiędzy mutacjami pojedynczych nukleotydów w obrębie ich genów, a występowaniem zaburzeń ze spektrum autyzmu czy schizofrenii. Dotychczas rola białka SRF i jego koaktywatorów w procesie powstawania i dojrzewania kolców dendrytycznych była nieznana. Wyniki przedstawione w niniejszej pracy wykazały, iż SRF lub MRTF regulują proces dojrzewania kolców dendrytycznych oraz funkcjonowanie synaps w rozwijających się neuronach. Obniżenie poziomu białka SRF in vitro, jak i in vivo skutkowało zaburzeniami struktury kolców dendrytycznych i wzrostem liczby kolców niedojrzałych, bez zmian w ogólnej liczbie tych wypustek. Co więcej wykazano, iż obniżenie poziomu MRTF ma analogiczny wpływ na budowę kolców dendrytycznych, jak deplecja SRF. Zaobserwowanym zmianom strukturalnym

Summary in English

Bibliografia

161 stron : ilustracje ; 30 cm

161 pages : illustrations ; 30 cm