Oksygenaza hemowa-1 zwiększa potencjał angiogenezy raka płaskonabłonkowego, ale nie wpływa na indukcję karcinogenezy

Rak kolczystokomórkowy regionu głowy i szyi (HNSCC – head and neck squamous cell carcinoma) rozwija się z nabłonka płaskiego, który wyściela powierzchnię dróg oddechowych i pokarmowych. Charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Do grupy nowotworów regionu głowy i szyi zaliczany jest między innymi rak kolczystokomórkowy jamy ustnej i przełyku (OSCC – oral and pharyngeal squamous cell cancer carcinoma). Palenie tytoniu oraz alkohol to główne czynniki zwiększające ryzyko OSCC. Rozwojowi nowotworu, nawrotom oraz zwiększeniu zdolności do przerzutowania sprzyja hipoksja oraz zwiększona ekspresja receptora dla czynnika wzrostu śródbłonka-2 (VEGFR-2) i śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), stąd uważane są one za niekorzystne czynniki prognostyczne. Głównym celem prezentowanej pracy było zbadanie roli oksygenazy hemowej-1 (HO-1) w karcynogenezie raka kolczystokomórkowego jamy ustnej i przełyku. Zwierzęcy model OSCC stanowiły myszy, którym podawano 1-tlenek-4-nitrochinoliny (4-NQO) rozpuszczony w wodzie pitnej.Przeprowadzone badania wykazały zmiany dysplastyczne i nowotworowe u większości myszy, którym podawano 4-NQO, co potwierdza prawidłowość zastosowanego modelu. Wskazują również, że ekspresja HO-1 w fizjologicznym zakresie nie wpływa na indukcję mysiego OSCC. Nie zaobserwowaliśmy również zależności między nadekspresją HO-1 a poziomem eNOS, VEGFR-2 bądź białka aktywującego fibroblasty (FAP). Uzyskane wyniki sugerują, iż w badanym modelu OSCC HO-1 nie wpływa na przejście epitelialno-mezenchymalne i angiogenezę poprzez regulację ekspresji tych genów. W doświadczeniach in vitro natomiast, linia komórkowa mysiego raka kolczystokomórkowego skóry (SCC-VII), w której wywołaliśmy stabilną nadekspresję HO-1, wykazywała zwiększony potencjał angiogenny. Wykazaliśmy również, że komórki SCC-VII proliferowały wydajniej, jeśli hodowane były w hipoksji (2% O2). Nadekspresja HO-1 nie wpływała natomiast ani na ich proliferację ani na żywotność.Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że HO-1 może modulować właściwości angiogenne, jednak nie odgrywa znaczącej roli w indukcji OSCC. Nie wpływa również na żywotność i proliferację komórek mysiego raka kolczystokomórkowego skóry.

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) develops from a squamous epithelium lining the mucosal surface of the aerodigestive tract and is associated with a high mortality rate. Oral and pharyngeal squamous cell cancer carcinoma (OSCC) is a subgroup of HNSCC. Tobacco and alcohol consumption are main risk factors of both OSCC and HNSCC. Cancer development, progression, metastasis and recurrence in HNSCC are facilitated by hypoxic conditions and increased expression of vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Therefore, hypoxia and elevated expression of VEGFR-2 and eNOS are regarded as negative prognostic factors in HNSCC. The main aim of this study was to investigate the role of heme oxygenase-1 (HO-1) in OSCC carcinogenesis. Mice treated with 4-nitroquinoline-1-oxide (4-NQO) in drinking water were used as a murine OSCC model.Most mice subjected to 4-NQO treatment have developed tumorous changes or severe dysplasia, which confirms that the animal model chosen in our experiment was properly used. We have demonstrated that expression of HO-1 within physiological range did not influence significantly the induction of carcinogenesis in murine OSCC. Additionally, HO-1 overexpression was not correlated with increased fibroblast activation protein (FAP), eNOS or VEGFR-2 expression. Thus, our results suggest that HO-1 did not mediate epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis through up-regulation of those proteins. In vitro studies showed that HO-1 overexpression in SCC-VII (murine squamous cell carcinoma) cells was associated with enhanced pro-angiogenic properties. SCC-VII cells exhibited increased proliferation in hypoxic conditions (2% O2), while their viability was not affected by hypoxia. However HO-1 overexpression did not affect SCC-VII viability or proliferation under such conditions.In summary, HO-1 can be suggested as a modulator of angiogenic properties but does not play a significant role in induction of OSCC and does not affect viability and proliferation of squamous cell carcinoma cells.