Search for new dopamine D2 receptor ligands in the group of derivatives of methyl 5-phenylhydantoin-3-acetate.

W niniejszej pracy skoncentrowano się na poszukiwaniu nowych ligandów receptora D2 dopaminowego w grupie fenylopiperazynowych pochodnych 5-fenylohydantoino-3-octanu metylu. We Wstępie opisano budowę układu dopaminergicznego oraz jego funkcję w organizmie, budowę receptora dopaminowego i klasyfikację jego podtypów, ich rozmieszczenie oraz główne cechy farmakoforu. Przedstawiono także możliwości terapeutyczne ligandów receptora D2 dopaminowego oraz przykłady zarówno agonistów jak i antagonistów stosowanych obecnie jako środki lecznicze, a także najnowsze struktury o potencjalnej możliwości wykorzystania jako leki. Badania własne opierały się na modyfikacji związku JH-38 2-(1-(4-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)propylo)-5,5-difenylohydantoin-3-ylo)octanu metylu jako struktury wiodącej. Strukturę tą modyfikowano w trzech miejscach, dążąc do otrzymania związków o większym powinowactwie do receptora D2 dopaminowego oraz lepszym profilu farmakologicznym. Synteza przebiegała w 4 etapach, prowadząc do otrzymania 6 produktów końcowych, wszystkie z linkerem propylowym. Pierwszy etap syntezy polegał na uzyskaniu pochodnej hydantoiny w wyniku reakcji Bucherera-Bergsa. W kolejnym etapie uzyskaną pochodną poddano alkilacji w pozycji N3 przy użyciu bromooctanu metylu a następnie produkt alkilowano odpowiednią pochodną w pozycji N1. Ostatnią fazą syntezy była N-alkilacja odpowiednio podstawionych fenylopiperazyn prowadząca do otrzymania produktów finalnych. Dla otrzymanych związków przeprowadzono analizy spektroskopii 1H-NMR, IR, LC-MS a także TLC oraz oznaczono temperatury topnienia. W celu określenia możliwości przenikania bariery krew-mózg oraz zdolności „bycia lekiem” zsyntetyzowanych produktów posłużono się metodami „in silico”. Otrzymane substancje poddano także badaniu aktywności farmakologicznej pod kątem wiązania z receptorem D2 dopaminowym.

This study is focused on the search for new dopamine D2 receptor ligands in the group of derivatives of methyl 5-phenylhydantoin-3-acetate. In the Introduction, structure of the dopaminergic system and its function in the body, the structure and classification of dopamine receptor subtypes, their arrangement and the main features of the pharmacophore were described. There are also shown therapeutic possibilities of D2 dopamine receptor ligands, and examples of agonists and antagonists currently used as therapeutic agents and the new structures with the potential use as medicaments. The studies performed within the work were concentrated on the modification of lead structure, JH- 38 (methyl 2-(1-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl ) propyl) -5,5 –diphenylhydantoin-3-yl)acetate). This structure was modified within three areas to obtain compounds with a greater affinity for the dopamine D2 receptor and better pharmacological profile. The 4-step synthesis was carried leading to the 6 final products, all of the propyl linker. The first step was to obtain the 5-methyl-5-phenyl hydantoin derivative as a result of the Bucherer - Bergs reaction. In the next step, a derivative was substituted the N3 position by N-alkylation with methyl bromoacetate and then alkylated at the N1 position using a suitable dibromoalkan. The last step was the the N-alkylation of the appropriately substituted phenylpiperazines to give final products. The obtained compounds were anylysed on their purity and identity by the use of spectra methods (1H-NMR, IR, LC–MS), TLC analysis and melting point determination. In order to determine the penetration of the blood brain barrier, and the „drugability" of the synthesized products, methods „in silico” were used. The new compounds were also determined on their affinity for dopamine D2 receptors in the radioligand binding assay.