Synthesis and physicochemical properties of novel potential phosphodiesterases inhibitors

Presented thesis consists in two parts. First part includes a characterization of the phosphodiesterase type 10A as new therapeutic target for the treatment of psychosis and neurodegenerative disorders. On a basis of the recent publications a review of selected PDE10 inhibitors was presented.The experimental part concerned synthesis of pyrroloquinoline derivatives as potential phosphodiesterase 10A inhibitors. The key synthon 4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline, was obtained in a multistep synthesis and it was further used as a substrate in the reaction with benzyl chloride, 3-methoxybenzyl chloride, 3-chlorobenzyl chloride in a presence of a strong base BTPP. The final compounds 10–23 were obtained by N-arylation of N-benzyl pyrroloquinoline derivatives with respective primary and secondary amines upon microwave irradiation. 13 final products were obtained and their purity was confirmed by ultra-performance liquid chromatography (UPLC). The compounds structures were confirmed by nuclear magnetic resonance and of mass spectrometry analysis.The obtained product will be evaluated for the affinity for phosphodiesterase 10A at the Department of Pharmacobiology, Faculty of Pharmacy Collegium Medicum.

Prezentowana praca obejmuje dwie główne części. Pierwsza to wstęp, w którym dokonano charakterystyki fosfodiesterazy typu 10A jako nowego celu terapeutycznego dla bardziej skutecznej i bezpiecznej terapii schorzeń psychicznych i neurodegeneracyjnych. W oparciu o najnowsze doniesienia literaturowe dokonano także przeglądu wybranych inhibitorów PDE10A. Przedmiotem części doświadczalnej była synteza pirolochinolinowych pochodnych jako potencjalnych inhibitorów fosfodiesterazy typu 10A. W pierwszej kolejności otrzymano synton 4-chloro-1H-pirolo[3,2-c]chinolinę, który posłużył jako substrat do syntezy związków z odpowiednio podstawionymi chlorkami benzylowymi (chlorkiem benzylowym, chlorkiem 3-metoksybenzylowym, chlorkiem 3-chlorobenzylowym) w obecności silnej zasady BTPP. Finalne związki 10–23 otrzymano w reakcji pochodnych N- benzylopirolochinolowych z odpowiednimi aminami pierwszorzędowymi i drugorzędowymi, w warunkach wspomaganych promieniowaniem mikrofalowym. Zgodnie z założeniami pracy przeprowadzono syntezę serii 13 produktów końcowych, których czystość wyznaczono techniką ultrasprawnej chromatografii cieczowej (UPLC). Struktury potwierdzono na podstawie widm protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) oraz analizę widm masowych.Uzyskane połączenia przekazano do Zakładu Farmakobiologii na Wydziale Farmaceutycznym Collegium Medicum, celem wykonania badań określających ich powinowactwo do fosfodiesterazy typu 10A.