Symulacja metabolizmu in silico wybranych piperazynowych pochodnych ksantonu o potencjalnej aktywności ośrodkowej

Depression and anxiety are some of the most frequently occurring psychological disorders in the world. As treatment of these disorders is difficult and rarely effective, development of new drugs is required. Beneficial effects of natural derivates of xanthone have been proven and some synthetic derivates containing piperazine groups have shown some antidepressant-like effect or anxiolytic-like properties.The purpose of this thesis was to conduct in silico simulation of metabolism of selected piperazine derivatives of xanthone with potential central effect with use of MetaSite 5.1.1 Mass 3.2.1 software from Molecular Discovery Ltd. (version from 06/08/2015). Four derivatives, whose effect in depression or anxiety animal models was shown by Dr. Karolina Pytka (Department of Pharmacodynamics, Faculty of Pharmacy, JU MC), were included in the study. Enzyme models were used in order to predict each compound’s metabolism in liver and brain.Based on the reactions catalysed by cytochromes, all metabolites of subject compounds were products of oxygenation, especially in the piperazine skeleton (formation of cations, carbonyl or carboxylic derivatives). Apart from some case of oxidation in C6, C7 positions (hydroxylation or formation of ortho-quinone), xanthone skeleton remained relatively stable. Majority of the obtained metabolites had lower, but comparable to substrates, lipophilicity. Liver metabolites of NCN-22 compound showed higher lipophilicity, which indicates a possibility of accumulation in brain or fat tissues. This thesis contributes to the process of development of new medicaments with antidepressant or antianxiety properties. The obtained results should be confirmed experimentally in order to verify the accuracy of predictions.

Depresja i lęk należą do najczęstszych zaburzeń nastroju na świecie, a leczenie tych schorzeń jest trudne i często mało efektywne. Stąd przesłanki do poszukiwania nowych leków o działaniu anksjolitycznym i przeciwdepresyjnym. Dotychczas wykryto wiele różnych działań naturalnych pochodnych ksantonu, a niektóre syntetyczne pochodne zawierające ugrupowanie piperazynowe w badaniach na zwierzętach wykazały potencjalną aktywność przeciwdepresyjną lub przeciwlękową.Celem pracy magisterskiej jest wykonanie symulacji metabolizmu in silico w programie komputerowym MetaSite 5.1.1 Mass 3.2.1 firmy Molecular Discovery Ltd. (wersja z dnia 06.08.2015) wybranych pochodnych piperazynowych ksantonu o potencjalnej aktywności ośrodkowej. Do symulacji wybrano 4 pochodne ksantonu charakteryzujące się aktywnością przeciwdepresyjną lub przeciwlękową zbadane przez Panią dr Karolinę Pytkę w Katedrze Farmakodynamiki UJ CM. W ramach programu użyto modeli enzymatycznych dla przewidywania metabolizmu dla każdego ze związków w obrębie wątroby oraz mózgu. Wszystkie metabolity tytułowych pochodnych ksantonu i piperazyny, zgodnie z reakcjami katalizowanymi przez cytochromy, nakierowane są na utlenianie, głównie układu piperazyny (powstają kationy, związki karbonylowe lub karboksylowe). Symulacja wskazała na stosunkową stabilność układu ksantonu, gdyż nie uległ on rozpadowi. Tylko w nielicznych przypadkach zaobserwowano utlenienie ksantonu w położeniu C6, C7 (hydroksylacja lub powstanie orto-chinonu). Otrzymane metabolity posiadają w większości lipofilowość mniejszą, ale zbliżoną do substratów. Wyjątek stanowią metabolity wątrobowe związku NCN-22, które wykazują wyższą lipofilowość, co może wskazywać na możliwość kumulacji w tkance tłuszczowej bądź mózgu.Niniejsza praca przyczynia się do procesu opracowywania nowych leków o działaniu przeciwdepresyjnym lub przeciwlękowym. Otrzymane wyniki należy potwierdzić eksperymentalnie w celu zweryfikowania celności prognoz.