Poszukiwanie mutacji w genie Kir6.2 u chorych z utrwaloną cukrzycą noworodków w populacji polskiej : charakterystyka kliniczna i zmiana sposobu leczenia

INTRODUCTION. Activating mutations in the KCJN11 gene encoding Kir6.2, the ATP-sensitive potassiumchannel subunit have been recently described in patients with permanent neonatal diabetes (PND). MATERIAL AND METHODS. We examined the contribution of KCJN11 mutations to PND in patients from Poland. We sequenced the KCJN11 gene in 7 insulin treated, diabetic patients diagnosed before 6 months (range 1-26 weeks). RESULTS. We identified three patients with de novo heterozygous missense mutations. Two males, (Pol1 and Pol2) carried the previously described R201H mutation and one female (Pol3) diagnosed at 26 weeks was a carrier of novel mutation R50Q. All three subjects with Kir6.2 mutations presented with severe hyperglycemia at the diagnosis (30-50 mmol/l). There was evidence of clinical heterogeneity: the age of diagnosis was 2, 3 and 26 weeks in Pol1, Pol2, Pol3 respectively; all were born at term with birth weights of 2450, 2700 & 3000 g and insulin requirements varied 0.25, 0.68, 0.1 U/kg. All three patients were successfully transferred to sulphonylurea therapy: Pol1 and Pol2 to sustained-release Glipizide 5 and 30 mg daily, respectively, Pol3 to 0.5 mg glimepiride. CONCLUSION. We conclude that Kir6.2 mutations are a common cause of PND in European Caucasians and provided the evidence of clinical heterogeneity between mutation carriers. The clinical results are consistent with the novel mutation R50Q being less severe than R201H although variation between patients with R201H suggest there may be other genetic or environmental moderators of phenotype

WSTĘP. W ostatnim czasie opisano aktywujące mutacje w genie KCJN11 kodującym Kir6.2, ATP-wrażliwą podjednostkę kanału potasowego, występujące u pacjentów z trwałą cukrzycą noworodków (PND, permanent neonatal diabetes). MATERIAŁ I METODY. Celem badania była ocena znaczenia mutacji w genie KCJN11 w powstawaniu PND w populacji polskiej. U 7 chorych na cukrzycę, leczonych insuliną, u których choroba rozwinęła się przed ukończeniem 6. miesiąca życia (zakres 1-26 tygodni), przeprowadzono sekwencjonowanie genu KCJN11. WYNIKI. Zidentyfikowano 3 pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami zmiany sensu. Dwóch chłopców (Pol1 i Pol2) było nosicielami uprzednio opisanej mutacji R201H, natomiast jedna dziewczynka (Pol3), u której diagnozę postawiono w wieku 26 tygodni, była nosicielem nowej mutacji R50Q. W chwili zachorowania wszyscy trzej nosiciele mutacji w genie Kir6.2 charakteryzowali się znaczną hiperglikemią (30-50 mmol/l). Warte odnotowania były cechy klinicznej heterogenności: wiek rozpoznania wynosił 2, 3 i 26 tygodni odpowiednio w badaniach Pol1, Pol2, Pol3; wszyscy troje byli urodzeni o czasie, urodzeniowa masa ciała wynosiła odpowiednio 2450, 2700 i 3000 g, a zapotrzebowanie na insulinę w chwili badania - 0,25, 0,68 oraz 0,1 U/kg. Wszystkich trzech pacjentów z powodzeniem przestawiono na terapię pochodną sulfonylomocznika. W przypadku Pol1 i Pol2 zastosowano glipizyd o zmodyfikowanym uwalnianiu (GITS) odpowiednio w dawce 5 i 30 mg, w przypadku Pol3 użyto 0,5 mg glimepirydu. WNIOSKI. Podsumowując, mutacje genu Kir6.2 są powszechną przyczyną PND w populacjach europejskich. Na uwagę zasługuje kliniczna heterogenność cechująca nosicieli mutacji. Mutacja R50Q wydaje się łagodniejsza niż R201H, jednak różnice między nosicielami mutacji R201H dowodzą, że inne czynniki genetyczne i środowiskowe mogą wpływać na fenotyp choroby.