Design and analysis of multicomponent co-crystal structures by quantum crystllography methods

The goal of this MA thesis was the design and synthesis of co-crystals containing the 5-fluorouracil molecule and at least two additional components in their structures. 5-Fluorouracil is a popular anticancer drug but it has many side effects. Including this molecule in a multicomponent structure gives a chance to modify its properties and reduce toxicity through cocrystallisation. Work began by designing the interactions that 5-fluorouracil could form with other building blocks. A comprehensive strategy was used for obtaining ternary co-crystals: such three components were sought that form binary co-crystals with each other. This was combined with a shape-size mimicry strategy: two-component structures were also considered that contained molecules similar to the components found in the designed ternary structures. Therefore, the analysed molecules were treated as tectons but also the synthons (that could be formed between the building blocks) were taken into account. This approach allowed obtaining two ternary co-crystals: ionic co-crystal composed of nicotinamide cation, 5-fluorouracil, and oxalate anion (nicotinamidium 5-fluorouracil oxalate) and co-crystal of 5-fluorouracil, isoniazid, and caffeic acid. In the case of the second structure, all components are classified as Active Pharmaceutical Ingredient (API). Spherical refinement was performed for both structures while the co-crystal 1 structure was also refined in a multipole model that provides the asphericity of the electron density. For both structures, standard geometry analysis was performed and Hirshfeld surfaces and fingerprint plots were obtained. The results were compared with the binary structures that were the basis of the designed co-crystal 1 and 2 structures. A significant part of the interactions present in the two-component structures was also observed in the ternary phases. It can be seen that some hydrogen bond motifs are transferable and their percentages remain at similar levels when moving from binary to ternary structures. This confirms the efficiency of the applied methodologies for obtaining multicomponent co-crystals. For the co-crystal 1 structure, a thorough analysis of the electron density topology was also carried out. The bonds and interactions found in the structure were characterised by electron density values, Laplacians of electron density, bond ellipticities, electrostatic potentials, energy densities and derived from them interaction energies. All this allowed for an even more detailed study of the co-crystal 1 structure and the results obtained in classical structural analysis were confirmed. Finally, the co-crystal 1 and co-crystal 2 structures were compared. The formation of similar interaction motifs by the 5-fluorouracil component was observed. These conclusions carry a lot of valuable information about the multicomponent co-crystals designing, and the tested strategies may be used in the future to obtain further multicomponent crystalline phases.

Celem niniejszej pracy magisterskiej było zaprojektowanie oraz synteza kokryształów zawierających w swojej strukturze cząsteczkę 5-fluorouracylu oraz co najmniej dwa dodatkowe komponenty. 5-Fluorouracyl jest popularnym lekiem przeciwnowotworowym, jednak wykazuje on szereg skutków ubocznych. Włączenie tej cząsteczki w strukturę wieloskładnikową daje szansę na zmodyfikowanie jej właściwości oraz zmniejszenie toksyczności poprzez kokrystalizację. Pracę rozpoczęto od zaprojektowania możliwych do utworzenia przez 5-fluorouracyl oddziaływań z innymi blokami budulcowymi. Posługiwano się szczególną strategią otrzymywania kokryształów trójskładnikowych. Szukano takich komponentów, które parami tworzą kokryształy dwuskładnikowe. Wykorzystano także podejście podobieństwa kształtu i rozmiaru (ang. shape-size mimicry) i uwzględniono struktury dwuskładnikowe zawierające również cząsteczki podobne (pod względem rozmiarów i tworzonych oddziaływań) do komponentów mających znaleźć się w strukturach trójskładnikowych. Potraktowano więc analizowane cząsteczki jako tektony, jednocześnie uwzględniając syntony możliwe do utworzenia między blokami budulcowymi. Takie podejście pozwoliło na otrzymanie dwóch kokryształów trójskładnikowych: kokryształu jonowego złożonego z kationu nikotynamidu, 5-fluorouracylu, anionu szczawianowego oraz kokryształu złożonego z 5-fluorouracylu, izoniazydu i kwasu kawowego. W przypadku drugiej struktury wszystkie komponenty klasyfikowane są jako składniki aktywne farmakologicznie (ang. Active Pharmaceutical Ingredient). Dla obu struktur przeprowadzono klasyczną analizę strukturalną, natomiast strukturę kokryształu 1 udało się również udokładnić w ramach modelu multipolowego, który uwzględnia asferyczność gęstości elektronowej. Dla obu struktur przeprowadzono standardową analizę geometrii oddziaływań oraz analizę powierzchni Hirshfelda i wykresów fingerprint. Otrzymane wyniki porównano ze strukturami dwuskładnikowymi, które stanowiły fundament podczas projektowania otrzymanych struktur kokryształu 1 i 2. Znaczna część oddziaływań obecnych w strukturach dwuskładnikowych została także zaobserwowana w strukturach trójskładnikowych. Niektóre motywy wiązań wodorowych są transferowalne, a udziały procentowe oddziaływań pozostają na podobnych poziomach przy przejściu od struktur dwu- do trójskładnikowych. Potwierdza to skuteczność zastosowanych metodologii otrzymywania układów wieloskładnikowych. Dla struktury kokryształu 1 przeprowadzono również dokładną analizę topologii gęstości elektronowej, a występujące w niej wiązania i oddziaływania scharakteryzowano za pomocą wartości gęstości elektronowej, Laplasjanu gęstości elektronowej, eliptyczności wiązań, potencjału elektrostatycznego, gęstości energii oraz oszacowanych na ich podstawie energii oddziaływań. Wszystko to pozwoliło na jeszcze dokładniejsze zbadanie struktury kokryształu 1, a także potwierdziło wyniki otrzymane w klasycznej analizie strukturalnej. Na samym końcu porównano ze sobą struktury kokryształu 1 i kokryształu 2. Zaobserwowano tworzenie podobnych motywów oddziaływań przez cząsteczkę 5-fluorouracylu. Otrzymane wnioski niosą wiele cennych informacji o projektowaniu kokryształów wieloskładnikowych, a zastosowane strategie mogą posłużyć w przyszłości do otrzymywania kolejnych wieloskładnikowych faz krystalicznych.