Niskocząsteczkowe inhibitory zależnego od PERK szlaku sygnalizacyjnego adaptacyjnej odpowiedzi na stres w celowanej terapii raka jelita grubego

Wstęp: Najnowsze dane wskazują, że stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i szlak sygnałowy adaptacyjnej odpowiedzi na stres (UPR) zależny od PERK mogą stanowić kluczowe czynniki w patogenezie raka jelita grubego (RJG) na poziomie molekularnym. Obecnie stosowane strategie leczenia przeciwnowotworowego są nadal niewystarczające, ponieważ pacjenci cierpią z powodu różnych skutków ubocznych, które – wywoływane przez środki terapeutyczne – charakteryzują się nieswoistym działaniem w komórkach prawidłowych i rakowych. Cel: Głównym celem prezentowanych badań była analiza efektywności niskocząsteczkowego inhibitora PERK NCI 12487 w modelu komórkowym in vitro RJG. Materiały i metody: Badanie przeprowadzono na liniach komórkowych raka jelita grubego HT-29 oraz prawidłowej ludzkiej linii komórek nabłonka okrężnicy CCD 841 CoN. Cytotoksyczność mierzono za pomocą testu XTT, ocenę apoptozy przeprowadzono za pomocą testu aktywności kaspazy-3, natomiast analizę cyklu komórkowego za pomocą barwienia jodkiem propidyny (PI). Wyniki: Uzyskane wyniki wykazały, że badany związek jest selektywny tylko w stosunku do komórek nowotworowych HT-29, gdyż przy stężeniu 25 μM istotnie zmniejszał żywotność komórek HT-29 w sposób zależny od dawki i czasu, wywoływał zwiększoną aktywność kaspazy-3 i zatrzymał cykl komórkowy w fazie G2/M. Ponadto związek NCI 12487 znacząco zmniejszał żywotność komórek HT-29, zwiększał aktywność kaspazy-3 oraz procent komórek w fazie sub-G0/G1, promując w ten sposób apoptozę komórek rakowych HT-29 w warunkach indukowanego stresu ER. Wnioski: Na podstawie uzyskanych wyników w niniejszym badaniu można stwierdzić, iż niskocząsteczkowe modulatory szlaku sygnałowego UPR, zależnego od PERK, mogą stanowić innowacyjną, celowaną strategię leczenia RJG.