Neuroprotekcyjne efekty KW6002, antagonisty receptorów adenozynowych A2A w chronicznym modelu choroby Parkinsona.

Choroba Parkinsona (ch.P.) jest jedną z najczęściej występujących, progresywnych chorób neurodegeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, która dotyka około 1-2% populacji powyżej 65 roku życia. Przyczyną klinicznych objawów tej choroby (bezruch, sztywność mięśniowa, drżenia) jest uszkodzenie neuronów dopaminowych zawierających neuromelaninę, zlokalizowanych w części zbitej istoty czarnej (SNc). Uszkodzenie to prowadzi do znacznych ubytków dopaminy (DA) w prążkowiu (CP).Dotychczas nie poznano mechanizmów leżących u podstaw ch.P., chociaż sugeruje się m.in. rolę stresu oksydacyjnego, dysfunkcję mitochondriów, zaburzenia przestrzennej budowy białek oraz ich agregację, reakcję zapalną, ekscytotoksyczność i zanik czynników troficznych.Obecnie leczenie ch.P. koncentruje się na objawach choroby i oparte jest na zastosowaniu L-DOPA. Związek ten, pomimo że znosi zaburzenia motoryczne, wywołuje jednak wiele objawów ubocznych, a ponadto nie zatrzymuje postępu tej choroby. Dlatego też cały czas poszukuje się nowych terapii, które mogłyby spowolnić lub zatrzymać jej rozwój.Badania ostatnich lat wykazały, że antagoniści receptorów adenozynowych A2A wydają się być nową, ciekawą propozycją nie-dopaminergicznej terapii w ch.P. Związki te wykazują aktywność przeciwparkinsonowską zarówno w zwierzęcych modelach ch.P., jak i w badaniach klinicznych oraz wydają się posiadać właściwości neuroprotekcyjne. Jednak w dalszym ciągu nie są znane mechanizmy ich neuroprotekcyjnego działania.Celem prezentowanej pracy było poszukiwanie możliwych mechanizmów zarówno neuronalnych, jak i glejowych, mogących leżeć u podstaw potencjalnego działania neuroprotekcyjnego selektywnego antagonisty receptorów adenozynowych A2A, związku KW6002 w zwierzęcym modelu ch.P. Model ten polega na chronicznym, 28-dniowym, dokomorowym podaniu jonów MPP+ przy użyciu minipompek osmotycznych ALZET. Taki sposób podania MPP+ powodował ubytek ilości i gęstości neuronów dopaminowych w obrębie SNc, a także spadki poziomu DA i jej metabolitów w CP. Efekt ten hamowany był przewlekłym podawaniem KW6002. Nie obserwowano wprawdzie wpływu KW6002 na obniżoną podaniem MPP+ ekspresję mRNA dla transportera dopaminy w SNc, ale związek ten modulował działanie MPP+ na ekspresję mRNA dla receptorów adenozynowych A2A w grzbietowym prążkowiu (CPd). MPP+ w prezentowanym modelu jedynie w niewielkim stopniu wpływał na ekspresję mRNA dla receptorów dopaminowych D2 w CPd oraz nie zmieniał ekspresji mRNA dla BDNF w SN. Jednak w hipokampie, szczególnie w obszarze CA3, podanie MPP+ powodowało spadki mRNA dla BDNF, które hamowane były równoczesnym podaniem selektywnego antagonisty receptorów adenozynowych A2A. W prezentowanych badaniach nie stwierdzano wpływu samego MPP+ na aktywność astrocytów ocenianą immunoreaktywnością GFAP w SN.Wyniki uzyskane i przedstawione w tej pracy wskazują na neuroprotekcyjne działanie związku KW6002, które prawdopodobnie można tłumaczyć wpływem na szlak „pośredni”- prążkowiowo-blady w jądrach podstawy.

Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative disorder of central nervous system which affects about 1-2% of the population above the age of 65. The main clinical symptoms of PD (akinesia, rigidity and tremor) are caused by the progressive degeneration of the pigmented dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNc) which results in a deficit in striatal (CP) dopamine levels. Thus far mechanisms of PD remain unknown. However, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, protein aggregation and misfolding, inflammation, excitiotoxicity and loss of trophic factors have been implicated as crucial to PD pathogenesis. Until now, the most common treatment for this disease is administration of L-DOPA, which alleviates the symptoms of PD. Unfortunately, this treatment produces many side effects and does not halt the disease progression. Therefore it is so important to develop new therapies that would stop or slowdown this progression.An interesting group of compounds that recently has been considered as a leading candidate class of non-dopaminergic antiparkinsonian drugs are adenosine A2A receptor antagonists. They stimulate motor activity and provide symptomatic relief in animal models of PD and in parkinsonian patients. Experimental evidence has raised the possibility that these compounds may also possess neuroprotective properties in PD. However, the mechanism by which these compounds can protect against the loss of dopaminergic cells remains unknown.The aim of the current work was to search for the neuroprotective neuronal as well as glial effects of A2A receptor antagonists, KW6002 in chronic model of PD induced by infusion of MPP+ into the cerebral ventricle, for 28 days by osmotic minipumps ALZET. Administration of MPP+ resulted in loss of the number and the density of dopaminergic cells in the SNc as well as a decrease in the level of DA and its metabolites in the CP. All of these effects were inhibited by chronic administration of KW6002. Although KW6002 had no influence on DAT mRNA expression decreased by administration of MPP+ in the SNc, this compound reduced the expression of the A2A adenosine receptor mRNA increased by administration of MPP+ in the dorsal part of the CP (CPd). MPP+ in the presented model only slightly affected the expression of mRNA for dopamine D2 receptors in the CPd, while it did not change the BDNF mRNA expression in the SN. However, in the hippocampus, especially in the CA3 area MPP+ decreased the expression of BDNF mRNA. The latter effect was reversed by administration of selective adenosine A2A receptor antagonists. In the present study the nigral dopaminergic cell loss was not accompanied by an activation of astrocytes in SN measured by immunohistochemistry for GFAP.Our data confirm the neuroprotective effect of KW6002, which might be mediated by acting on the ‘indirect’ striato-pallidal pathway in the basal ganglia.