Charakteryzacja wiązania w układzie białko-lek metodą spektroskopii sił atomowych: wstępne wyniki.

-

Celem badań przedstawionych w niniejszej pracy jest charakteryzacja wiązania molekularnego między lekiem DL76 (1-[3-(4-tert-butylofenoksy)propylo]-piperydyna) a albuminą - białkiem, które pełni rolę transportera tej substancji.DL76 jest nowo zsyntetyzowanym antagonistą receptora H3 - jego działanie blokuje mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego i powoduje podwyższenie stężenia histaminy i innych neuroprzekaźników. Potencjalne zastosowanie terapeutyczne tej substancji dotyczy m. in. schizofrenii, depresji i demencji. Znani dotychczas antagoniści receptora H3 nie spełniająkryteriów zastosowania terapeutycznego.Albumina jest głównym białkiem osocza krwi. W organizmie pełni różnorodne funkcje, m. in. jest białkiem nośnikowym dla wielu rodzajów leków. Badanie dynamiki wiązania DL76-albumina jest szczególnie interesującym zagadnieniem badawczym m. in. ze względu na niską specyficzność tego wiązania oraz obecność efektów allosterycznych (pozytywna kooperacja).W badaniach wykonano dynamiczne pomiary siły potrzebnej do zerwania wiązania DL76-albumina. Wykorzystano technikę spektroskopii sił atomowych. Zbadano zależność siły zrywającej wiązanie od szybkości przykładania siły (loading rate). Pomiary wykonano w cieczy (pH fizjologiczne) dla dwóch wariantów preparatyki ostrza AFM i próbkowanej powierzchni. Analizy danych dokonano przy pomocy modelu Evansa-Ritchie, stosowanego zazwyczaj dla układów typu ligand-receptor. Nietypowe własności badanego wiązania mogą dać przyczynek do odpowiedzi na pytanie o granice stosowalności tego modelu.Wyniki eksperymentu okazały się negatywne: dla obu wariantów preparatyki nie zaobserwowano śladów specyficznego oddziaływania pomiędzy DL76 a albuminą. Konieczne jest rozwinięcie zastosowanej preparatyki, możliwe jest również badanie związku DL76 w innych układach, dla których spodziewane jest silniejsze oddziaływanie. Niniejsza praca stanowi podsumowanie dotychczasowych wysiłków badawczych i prezentuje plany rozwinięcia eksperymentu.