Synthesis of N-Mannich bases derived from 5-methyl-5-phenylhydantoin and 5,5-diphenylhydantoin with potential anticonvulsant activity

In the introduction, this thesis presents characteristics of epilepsy and classification of epileptic seizures. Commonly used anticonvulsant drugs and the number of new compounds in clinical research were characterized. It also describes examples of preclinical research, in order to determine the extent and direction of the search for new compounds with potential anticonvulsant activity.The experimental section is a part of research carried out in Department of Medicinal Chemistry, Jagiellonian University, Medical College in group of 3-aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoin with potential anticonvulsant activity.Accordance with the assumptions, the aim of this thesis was synthesis of two groups of N-Mannich bases: first one includes 5-methyl-5-phenylhydantoin derivatives, second one – derivatives of 5,5-diphenylhydantoin.The first stage of the research involves the synthesis of the starting hydantoins by Bucherer-Berg reaction with modifications described by Goodson. Final compounds were obtained in the Mannich reaction, carried out using a stoichiometric amount of the corresponding hydantoin, formaldehyde and a nucleophilic agent, which were piperazine derivatives, such as: 1-phenylpiperazine, 1-benzylpiperazine, 1-ethylpiperazine, 1-(1-phenylethyl)-piperazine, 1-(2-phenylethyl)-piperazine and 1-phenylpiperazine derivatives containing fluorine atom in ortho or para position and chlorine or methyl group in meta position. Reaction was carried out in an anhydrous ethanol. Two derivatives of hydantoin devoided of alkaline center were also obtained in the two-phase system liquid-solid (acetone – anh. K2CO3) using 10% excess amount of alkylating agent – (2-bromoethyl)-benzene or 1-chloro-2-propanone. Reaction was carried out in an anhydrous conditions. Reaction and the purity of the compounds obtained was monitored by TLC in two developing systems. Their identity was confirmed by the results of elemental and spectral (1H-NMR) analysis.Structures of the compounds obtained will be sent to the National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Rockville, U.S. Selected compounds will be delivered for pharmacological in vivo studies to determine anticonvulsant activity in accordance with Anticonvulsant Drug Development program (ADD).

We wstępie niniejszej pracy przedstawiono charakterystykę padaczki i klasyfikację napadów padaczkowych. Scharakteryzowano powszechnie stosowane leki przeciwdrgawkowe ze szczególnym uwzględnieniem ich mechanizmów działania. Omówiono również nowe związki, będące w stadium zaawansowanych badań klinicznych. Opisano także przykłady prowadzonych badań przedklinicznych w celu nakreślenia zakresu i kierunku poszukiwań nowych związków o potencjalnym działaniu przeciwdrgawkowym.Część eksperymentalna jest fragmentem badań prowadzonych w Zakładzie Chemii Leków Katedry Chemii Farmaceutycznej UJ CM w grupie 3-aminoalkilowych pochodnych 5,5-dipodstawionej hydantoiny o potencjalnej aktywności przeciwdrgawkowej. Zgodnie z założeniami, celem niniejszej pracy była synteza dwóch grup zasad Mannicha: pierwsza to pochodne 5-metylo-5-fenylohydantoiny, a druga 5,5-difenylohydantoiny.Pierwszy etap badań własnych obejmuje syntezę wyjściowych hydantoin, w tym celu wykorzystano reakcję Bucherera-Berga, zmodyfikowaną przez Goodsona. Finalne związki otrzymano w reakcji Mannicha, prowadzonej przy użyciu stechiometrycznych ilości 5-metylo-5-fenylohydantoiny lub 5,5-difenylohydantoiny, formaldehydu oraz czynnika nukleofilowego, którym były pochodne piperazyny: 1-fenylopiperazyna, 1-benzylopiperazyna, 1-etylopiperazyna, 1-(1-fenyloetylo)-piperazyna, 1-(2-fenyloetylo)-piperazyna, a także pochodne 1-fenylopiperazyny, zawierające w położeniu orto lub para atom fluoru oraz atom chloru lub grupę metylową w położeniu meta. Reakcję prowadzono w środowisku bezwodnego etanolu. Otrzymano także dwie pochodne 5-metylo-5-fenylohydantoiny pozbawione centrum zasadowego w układzie dwufazowym ciecz – ciało stałe (aceton – bezw. K2CO3), stosując 10% nadmiar czynnika alkilującego – (2-bromoetylo)-benzenu lub 1-chloro-2-propanonu. Reakcję prowadzono w warunkach bezwodnych.Przebieg reakcji oraz czystość otrzymanych związków kontrolowano chromatograficznie (TLC) w dwóch układach rozwijających. Ich tożsamość potwierdzono wynikami analizy elementarnej i spektralnej (1H-NMR).Struktury otrzymanych związków zostaną przesłane do National Institute of Neurological Disorders and Stroke w Rockville w Stanach Zjednoczonych, a wybrane związki zostaną przekazane na badania in vivo w kierunku aktywności przeciwdrgawkowej w ramach amerykańskiego programu poszukiwania nowych leków przeciwpadaczkowych (ADD).