A synthesis and physical and chemical tests carried out on amide and hydrazide derivatives of beta-tetralonohydantoin with a possible antiarrhytmic effect.

The introductory part of this study a disscusion of a heart eletric and physiological activity, antiarrythmic medicines applied and their classification and nonpharmacological treatment methods. Special emphasis has beenput on new compounds of a possible antiarrythmic effect, their chemical structure, electric and physiological and pharmacological properties. The research on compounds of an anticipated antiarrhytmic effect in a group of derivatives of pyrrolidyne-2-on andimidazolidyne-2,4-dion has also been presented. The autor's tests comprise a synthesis of two compound groups of amide type and disubstituted hydrazides. A prerequisite to obtain amide derivatives has been a fact that the compounds which include this formation demanstrate an antiarrythmic effect characteristic for medicines of class I. An element of formation present in particle of azimilide has been transfered to a structure of new compounds (derivatives od dihydrazides). In the reaction N3 allkylation, esters of the following acids have been obtained:beta-tetralonohydantoin-octane, -propione, -butyric. The process has been conduced in a liquid-solid two-phase system in non-aqueous conditions. Then, esters have been exposed to alkaline hydrolysis for the purpose of obtaining adequate acids, which have been used in the synthesis of amide derivatives. A nucleophile component was a morpholine particle. The reaction has been conduced in dimethylformamide as an activating factor with the use of carbodiimidazole . Hydrazides have also been obtained from esters, which in the an excess of hydrazine hydrate amine derivatives have also been obtained of 5-phenylo-5-izopropylohydantoin and 5-cyclopropylo-5-methylohydantoin. These are analogues of pharmacologically active 3-amino-55,diphenylhydantoin. A part of the products obtained has been ascertained by the elementary analysis results for percentage contents of carbon, hydrogen a d nitrogen any be the spectra analysis of proton magnetic resonance H-NMR . The products obtained will be exposed to pharmacological tests which will verify their possible antiarrythmic effect.

We wstępie niniejszej pracy omówiono czynność elektrofizjologiczną serca, stosowane leki przeciwarytmiczne i ich klasyfikację oraz niefarmakologiczne metody leczenia. Szczególną uwagę skupiono na nowych związkach o potencjalnej aktywności przeciwarytmicznej, ich budowie chemicznej, właściwościach elektrofizjologicznych i farmakologicznych. Zaprezentowano również poszukiwania związków o przewidywanej aktywności przeciwarytmicznej w grupie pochodnych pirolidyn-2-onu i imidazolidyno-2,4-dionu. Badania własne obejmowały syntezę dwóch grup związków o charakterze amidów i dipodstawionych hydrazydów. Przesłanką do otrzymania pochodnych amidowych był fakt, że związki zawierające to ugrupowanie wykazywały aktywność przeciwarytmiczna charakterystyczną dla leków klasy I. Fragment ugrupowania występujący w cząsteczce azymilidu przeniesiono do struktury nowych związków (pochodnych dihydrazydów). W reakcji N3 alkilacji otrzymano estry kwasów beta-tetralonohydantoino-octowego, -propionowego, -masłowego. Proces prowadzono w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe w warunkach bezwodnych. Następnie estry poddano hydrolizie alkalicznej w celu otrzymania odpowiednich kwasów, które posłużyły do syntezy pochodnych amidowych. Komponentą nukleofilową była cząsteczka morfoliny. Reakcje prowadzono w dimetyloformamidzie jako czynnik aktywujący stosując karbodiimidazol. Z estrów uzyskano także hydrazydy, które w procesie kondensacji z ketonami dawały dipodstawione hydrazydy . W reakcji z nadmiarem wodzianu hydrazyny otrzymano również aminowe pochodne 5-fenylo-5-izopropylohydantoiny i 5-cyklopropylo-4-metylohydantoiny. Sa to analogi aktywnej farmakologicznie 3-amino-5,5-difenylohydantoiny. Czystość otrzymanych produktów badano metodą TLC w dwóch układach rozwijających. Tożsamość związków potwierdzono wynikami analizy elementarnej na procętową zawartość węgla, wodoru i azotu oraz analizą widm protonowego rezonansu magnetycznego H-NMR. Potencjalna aktywność przeciwarytmiczna zostanie zweryfikowana badaniami farmakologicznymi.