Analgesic and anti-inflammatory activity of new derivatives of benzo-1,2-thiazine

Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne (NLPZ) to powszechnie stosowana grupa leków na całym świecie. Jednakże, ich długotrwałe stosowanie wiąże się z dobrze poznanym spektrum działań niepożądanych, w szczególności odnoszącym się do układu pokarmowego. Nowe pochodne 1,1-ditlenku benzo-1,2-tiazyny nawiązują swoją strukturą do piroksykamu, leku o silnym działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym. W nowych związkach przeprowadzono modyfikacje przy tiazynowym atomie azotu oraz w obrębie ugrupowania amidowego piroksykamu. Celem pracy było zbadanie aktywności analgetycznej nowych pochodnych benzo-1,2-tiazyny, a także ich aktywności sedatywnej, neurotoksyczności i toksyczności ostrej, a dla wyselekcjonowanych związków o najwyższej aktywności zbadano aktywność przeciwzapalną oraz efekt gastrotoksyczny. Aktywność przeciwbólowa nowych związków oraz związku odniesienia piroksykamu została zbadana w teście formalinowym. Ponadto, oceniono wpływ tych związków na aktywność ruchową zwierząt oraz oznaczono efekt neurotoksyczny metodą RotaRod. Oznaczenie toksyczności ostrej przeprowadzono według metody Litchfield'a i Wilcoxon'a. Dodatkowo zbadano zdolność badanych struktur do hamowania tworzenia się obrzęku i rozwoju hiperalgezji w modelu zapalenia indukowanego iniekcją karageniny. W teście formalinowym, badane związki hamowały zarówno pierwszą jak i drugą fazę, w sposób zależny od dawki. Jedynym wyjątkiem był związek BS 3, który nie wykazał zdolności do hamowania pierwszej fazy testu formalinowego. Piroksykam był nieaktywny w hamowaniu pierwszej fazy testu. Wyliczone wartości ED50 wskazują, że badane związki, w porównaniu do piroksykamu są około dwa razy bardziej aktywne w późnej fazie testu. Istotne jest to, ze aktywność analgetyczną związków zaobserwowano w dawkach, które nie zaburzały aktywności lokomotorycznej. Wykazano, że badane związki cechują się brakiem lub niewielką toksycznością ostrą. Żaden ze związków nie upośledzał funkcji motorycznych u myszy. Spośród wszystkich badanych związków tylko BS 17 wykazał znamienną statystycznie zdolność do hamowania tworzenia się obrzęku i hiperalgezji indukowanej bodźcem mechanicznych bądź termicznym. Wyniki nie wykazały gastrotoksycznego działania nowych struktur.Badane pochodne benzo-1,2-tiazyny posiadają wyższą aktywność przeciwbólową niż związek odniesienia piroksykam. Wykazują niską toksyczność i słabe działanie uspokajające. Co istotne, pomimo, że związek BS 17 nie jest tak skuteczny jak piroksykam w hamowaniu tworzenia się obrzęku, posiada on wyższą aktywność przeciwbólową. To pokazuje, że zmiana w strukturze piroksykamu zwiększa skuteczność i bezpieczeństwo nowych związków i może prowadzić do rozwoju nowej grupy środków przeciwbólowych .

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most commonly used drugs in the world. However, their chronic use is associated with a well-recognized spectrum of side effects, in particular those involving the gastrointestinal system. The new 1,1-dioxide derivatives of benzo-1,2-thiazine relate to piroxicam by their structure, drug with strong analgesic and anti-inflammatory activity. There have been made changes in the new compounds by the nitrogen atom and within amide moiety of piroxicamThe aim of the study was to evaluate the analgesic activity of new derivatives of benzo-1,2-thiazine as well as their neurotoxicity, acute toxicity and sedative activity. Moreover, the anti-inflammatory activity and gastrotoxic effect were investigated for the most active compounds. The analgesic activity of new compounds and reference compound piroxicam was evaluated in formalin test. The influence of these compounds on spontaneous locomotor activity of animals and their neurotoxic effect in RotaRod test were evaluated. Evaluation of acute toxicity was performed according to the Litchfield-Wilcoxon method. Moreover, the ability to inhibit the edema formation and hyperalgesia development in the model of acute inflammation induced by carrageenan injection was evaluated.In the formalin test, the investigated compounds significantly inhibited both the first and second phases in a dose-dependent way. The only exception was compound BS 3, which is devoid of ability to inhibit the first phase of the formalin test. Piroxicam was inactive in attenuating the first phase of the test. The calculated ED50 values have shown that, compared with piroxicam, the tested compounds are about two times more active in the late phase. The investigated compounds influenced the spontaneous locomotor activity of mice, but at higher doses than the analgesic ones. None of the tested compounds demonstrated any signs of impaired motor coordination in mice. From all compounds tested only BS 17 possesses significant ability to inhibit the oedema formation and machanical hyperalgesia. The results have not shown gastrotoxic effects of new structures. The tested derivatives of benzo-1,2-thiazine possess higher analgesic activity than the reference compound piroxicam. Moreover, they are active in both acute and inflammatory pain. They have low toxicity and weak sedative effect. What is important, although compound BS 17 is not as effective as piroxicam in inhibition of oedema formation, it possesses higher analgesic activity. It shows that the modification in the structure of piroxicam improved efficacy and safety of new compounds and can lead to the development of new group of analgesics.