The cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) belong to a group of phosphohydrolase enzymes, that control the intracellular level of the second-order transmitters such as cAMP and cGMP. The role of PDEs is to inactivate secondary signal-mediators, so they play a key role in functioning of a cell. To date, 11 types of phosphodiesterases (PDE1-PDE11) are known. In addition, from one to four isoforms of the enzyme can be recognized in each of these groups.Cyclic nucleotide phosphodiesterases arouse great interest, especially as important therapeutic targets for potential medicines that can be used to treat different illnesses (e.g. heart failure, POChP, pulmonary hypertension, Parkinson's disease, erectile dysfunction, inflammations). Therefore, numerous studies are conducted both on already available on the market and the new compounds having such properties.The aim of this work was to assess vasodilatative properties of 9 new structural analogues of sildenafil (marked with the numbers: 1, 4, 5, 18, 19, 20, 21, 50 and 57) and explanation of the mechanism of their action. In the initial in vitro tests they showed weak vasodilation activity independent of the endothelium – it was weaker than in the case of the reference compounds such as sildenafil and IBMX. Only the compound marked with 1 showed activity comparable with IBMX and was subjected to further testing. The experiments revealed that it is a non-selective PDE inhibitor, that inhibits isoenzymes decomposing both cAMP as well as cGMP, probably PDE 1, PDE 2, PDE 3, and perhaps PDE 4 and PDE 5 also.In the in vivo tests the compound 1 showed features of a weak inodilator – it increased myocardial contractility and had weak hypotensive activity.
Fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDEs) należą do enzymów z grupy fosfohydrolaz, regulujących wewnątrzkomórkowy poziom przekaźników drugiego rzędu takich jak cAMP i cGMP. Rola PDEs polega na inaktywacji wtórnych mediatorów sygnałowych, przez co odgrywają kluczowa rolę w funkcjonowaniu komórki. Na dzień dzisiejszy poznano i opisano 11 typów fosfodiesteraz (PDE1-PDE11), z kolei wśród każdej z tych rodzin wyodrębnia się jeszcze dodatkowo od jednej do czterech izoform enzymu.Fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów wzbudzają ogromne zainteresowanie, zwłaszcza jako ważne cele terapeutyczne dla potencjalnych leków, stosowanych w leczeniu różnych chorób (np. niewydolność serca, POChP, nadciśnienie płucne, choroba Parkinsona, zaburzenia erekcji, stanach zapalnych). W związku z czym prowadzone są liczne badania, zarówno nad dostępnymi już na rynku, jak i nowymi związkami mającymi takie właściwości.Celem pracy była ocena właściwości wazodylatacyjnych 9 nowych analogów strukturalnych sildenafilu (oznaczonych numerami: 1, 4, 5, 18, 19, 20, 21, 50, 57) oraz wyjaśnienie ich mechanizmu działania. We wstępnych badaniach in vitro wykazały one słabe i niezależne od śródbłonka działanie naczyniorozszerzające - słabsze niż związki odniesienia takie jak sildenafil i IBMX. Jedynie związek oznaczony jako 1 wykazał aktywność porównywalną z IBMX i został poddany dalszym badaniom. Przeprowadzone doświadczenia wykazały, że jest on nieselektywnym inhibitorem PDE, hamuje izoenzymy rozkładające zarówno cAMP jak i cGMP, prawdopodobnie PDE 1, PDE 2, PDE 3, być może również PDE 4 i PDE 5.W badaniach in vivo związek 1 wykazał cechy słabego inodilatatora - nasilał kurczliwość mięśnia sercowego i wykazywał słabe działanie hipotensyjne
