Effects of chronic, combined treatment with N-acetylcysteine and L-DOPA on asymmetric behaviour and dopamine metabolism in the brain of unilaterally 6-OHDA-lesioned rats.

Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative disorders. Its cardinal pathological feature is a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta that leads to a dramatic decline of dopamine content in the striatum and the putamen. The main symptoms of PD include stiffness (rigidity), tremor at rest (shaking) and slowness of movement, called bradykinesia. Despite unclear etiology of PD, a number of factors that may contribute to the degeneration of dopaminergic neurons has been identified. One of the best described mechanisms is the oxidative stress, which is associated with a decreased level of glutathione (GSH). Depletion of glutathione may thus be a potential therapeutic target. GSH cannot be used in theraphy, it is possible, however, to administer N-acetylcysteine (NAC), which is a precursor to GSH and the rate-limiting factor in its synthesis. Considering that L-DOPA still remains the single most effective agent in the management of PD, the aim of the present study was to investigate the effect of acute and chronic, combined treatment with NAC (30 mg/kg) and L-DOPA (25 mg/kg) on motor behaviour and dopamine (DA) metabolism in the nucleus accumbens of unilaterally 6-OHDA-lesioned rats. The obtained results indicate that acute, combined administration of NAC and L-DOPA increased the number of contralateral rotations as compared to the group receiving L-DOPA alone. This effect was not observed after chronic treatment with these drugs. Biochemical analysis of tissue concentration of DA and its metabolites performed one hour after the last dose of drugs demonstrated that NAC in combination with L-DOPA did not statistically significantly change the concentration of DA in the nucleus accumbens as compared to the administration of L-DOPA alone. However, combined treatment significantly potentiated oxidative catabolism of DA assessed with the DOPAC/DA ratio. The latter result suggests increasing the concentration of cytosolic DA, what, in the presence of NAC, may lead to an increased synthesis of neuromelanin. Although intensification of oxidative catabolism of DA in the presence of NAC seems to have adverse consequences, the potential contribution of NAC in the synthesis of neuromelanin may have a neuroprotective effect. These results give a rationale for further studies on the modulating effect of NAC in a L-DOPA therapy and determine the direction of research on the comprehensive assessment of the impact of this antioxidant in PD.

Choroba Parkinsona (PD) jest jedną z najpowszechniejszych chorób neurodegeneracyjnych, której podstawowym objawem patologicznym jest utrata neuronów dopaminergicznych części zbitej istoty czarnej, co w konsekwencji prowadzi do drastycznego spadku dopaminy w prążkowiu i łupinie. Głównymi symptomami PD są sztywność mięśniowa, drżenie spoczynkowe (tremor) i spowolnienie ruchowe określane jako bradykinezja. Pomimo niejasnej etiologii, scharakteryzowano szereg czynników, które mogą przyczynić się do degeneracji neuronów dopaminergicznych. Jednym z najlepiej opisanych mechanizmów jest stres oksydacyjny, który wiąże się z obniżeniem poziomu glutationu (GSH). Deplecja GSH może być więc punktem uchwytu potencjalnej terapii. GSH nie może być stosowany w terapii, natomiast możliwe jest podawanie N-acetylocysteiny (NAC), która jest prekursorem GSH i czynnikiem limitującym jego syntezę. Zważając na fakt, że L-DOPA nadal pozostaje najskuteczniejszym lekiem w leczeniu PD, celem obecnej pracy było zbadanie wpływu ostrych i chronicznych podań NAC (30 mg/kg) w kombinacji z L-DOPA (25 mg/kg) w szczurzym modelu PD wywołanej jednostronnym podaniem 6-hydroksydopaminy na zachowanie motoryczne oraz metabolizm dopaminy (DA) w jądrze półleżącym przegrody. Uzyskane wyniki wskazują, że NAC podany jednokrotnie łącznie z L-DOPA zwiększał ilość rotacji kontralateralnych po podaniu jednokrotnym w porównaniu z grupą otrzymującą samą L-DOPA. Efektu tego nie obserwowano po podaniach chronicznych obu leków. Analiza biochemiczna tkankowego stężenia DA oraz jej metabolitów przeprowadzona godzinę po ostatnich chronicznych dawkach tych leków wykazała, że NAC w kombinacji z L-DOPA nie zmieniał w sposób statystycznie istotny stężenia powstającej DA w jądrze półleżącym przegrody w porównaniu do podań samej L-DOPA. Podanie łączne znacząco nasilały jednak oksydacyjny katabolizm DA oceniany na podstawie wskaźnika metabolicznego DOPAC/DA. Ten ostatni efekt sugeruje zwiększenie cytozolowego stężenia DA, co w obecności NAC mogłoby prowadzić do zwiększonej syntezy neuromelaniny. Chociaż nasilenie oksydacyjnego katabolizmu DA w obecności NAC wydaje się być niekorzystnym działaniem, potencjalny udział NAC w syntezie neuromelaniny może wywierać efekt neuroprotekcyjny. Otrzymane rezultaty dają więc przesłankę do prowadzenia dalszych badań nad modulującym działaniem NAC w terapii z użyciem L-DOPA i wyznaczają nowy kierunek badań nad kompleksową oceną skutków zastosowania tego antyoksydanta w PD.