Analogi preparatu PZ-766 jako potencjalni antagoniści receptorów 5-HT7

Prezentowana praca składa się z dwóch części. Pierwszą stanowi wstęp, w którym przedstawiono charakterystykę autyzmu jako behawioralnego zespołu ośrodkowego układu nerwowego oraz strategie leczenia tego schorzenia. Dokonano opisu aktualnie stosowanych leków oraz substancji będących w badaniach klinicznych. Zwrócono uwagę na rolę układu serotoninergicznego w patomechanizmie schorzeń neurokognitywnych oraz na perspektywy możliwości zastosowania ligandów receptorów 5-HT7 w terapii zaburzeń autystycznych.W doświadczalnej części pracy opisano syntezę serii 11 nowych analogów preparatu PZ-766 o strukturze arylosulfonamidowych pochodnych (aryloksy)alkilopiperydyn jako potencjalnych antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT7. Otrzymane związki podzielono na 3 serie. W pierwszej z nich otrzymano analogi należące do grupy (aryloksy)propylopiperydyn (11–12). W serii drugiej otrzymano pochodne [(aryloksy)-2-hydroksy]propylopiperydyn (35–41), natomiast w serii czwartej uzyskano związki (56–57), w których ugrupowanie fenylowe w pozycji orto zastąpiono układem pirydyny. Nie zoptymalizowano syntezy zaplanowanych fluoropodstawionych analogów [(aryloksy)-2-hydroksy]propylopiperydyn, jako związków serii trzeciej. Produkty finalne otrzymano w wyniku wieloetapowych syntez uzyskując 38 nowych związków pośrednich.Czystość uzyskanych połączeń wyznaczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Struktury potwierdzono w oparciu o analizę widm protonowego (1H NMR) i węglowego rezonansu magnetycznego (13C NMR) oraz analizę widm masowych UPLC/MS.Zsyntetyzowane produkty finalne przekazano do badań biologicznych w Zakładzie Chemii Leków Instytutu Farmakologii Polskiej Akademii Nauk w Krakowie celem wyznaczenia ich powinowactwa do receptorów serotoninowych 5-HT7.

Presented work is divided into two parts. First, the introduction concerns the characteristics of autism as a behavioral syndrome of the central nervous system as well as the strategies for the treatment of this disease. Drugs, which are currently used in the therapy and compounds which are in the II and III phase of clinical trials were presented. The attention was focused on the role of serotonergic system in the pathogenesis of neurocognitive disorders and on new strategies for the treatment of autism, based on the development of the 5-HT7 receptor ligands. The experimental part comprises the design and synthesis of a series of 11 new novel arylsulfonamides derivatives of (aryloxy)alkylpiperidines based on the lead compound PZ-766, as potential antagonists of the 5-HT7 receptors. Synthesized compounds were divided into 4 series. In the first series, two compounds (11–12), which are derivatives of (aryloxy)propylpiperidin were obtained, second one contained seven compounds (35–41) as derivatives of [(aryloxy)-2-hydroxy]propylpiperidine, whereas in the fourth series two compounds (56–57), in which the phenyl moiety at the orhto position replaced by a pyridine one were obtained. Unfortunately, despite many attempts, the third series of compounds couldn’t be achieved. The final products were obtained by a multisteps synthesis involving new 38 intermediate products.Purity of the final products was confirmed by high-performance liquid chromatograpfy (HPLC). The compound structures were confirmed by proton (1H NMR) and carbon (13C NMR) nuclear magnetic resonance and ultra performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry analysis (UPLC/MS).The obtained product will be in vitro evaluated for the affinity for 5-HT7 receptors at the Department of Medicinal Chemisty Institute of Farmacology Polish Academy of Sciences in Crakov.