Synteza i właściwości fizykochemiczne fluorowanych analogów 7-fenylo-imidazo[2,1-f]teofiliny z ugrupowaniami aryloalkilopiperazynowymi

In the introduction the physico-chemical characteristics of the fluorine atom and the role it plays in the medical chemistry sectors were presented. It focused on showing the effect of this element on the conformation of molecules, hydrophilic-lipophilic parameters, metabolic stability, bioavailability and ligand-receptor interactions. In the following part, examples of drugs containing fluorine atom in their structure were presented, such as anti-inflammatory steroids, CNSs, antineoplastic agents, antidiabetic agents. At the end, the use of fluorine in radiolabelling in Positron Emission Tomography (PET) and Fluorescent Nuclear Magnetic Resonance Imaging (19F-MRI) technology was described so that the design of new drugs can be much more efficient.In the experimental part, a synthesis of fluorinated 7-phenyl-imidazo [2,1-f] theophylline analogs with arylpiperazinoalkyl amine groups and 7,8-disubstituted theophylline derivatives has been developed. The reactions were carried out in stages. Stage I consisted of obtaining acylated and alkylated 8-bromotheophillin derivatives and corresponding arylpiperazinoalkyl amines. Phase II consisted of optimizing the cyclocondensation reaction conditions and reactions to obtain the 7,8-disubstituted theophylline derivatives to demonstrate the role that the additional ring plays in the formation of the ligand receptor complex. Finally, appropriate chromatographic separation conditions were chosen to obtain pure compounds.The experimental part contains a list of synthesized compounds and physico-chemical methods. The structures of the compounds were confirmed by 1H NMR spectroscopic analysis.

We wstępie przedstawiono charakterystykę fizyko-chemiczną atomu fluoru oraz rolę, jaką pełni w sektorach chemii medycznej. Skupiono się na ukazaniu wpływu tego pierwiastka na konformację molekuły, parametry hydro-lipofilowe, stabilność metaboliczną, biodostępność oraz oddziaływania ligand-receptor. W dalszej części pracy opisane zostały przykładowe leki zawierające w swojej strukturze atom fluoru, który korzystnie wpłynął na aktywność cząsteczki między innymi: steroidy przeciwzapalne, leki OUN, przeciwnowotworowe, przeciwcukrzycowe. Na końcu uwagę poświęcono zastosowaniu fluoru w znakowaniu radioaktywnym , wykorzystywanym w technikach obrazowania Pozytonowej Tomografii Emisyjnej (PET) i Magnetycznego Rezonansu Jądrowego Fluoru (19F-MRI), dzięki czemu proces projektowania nowych leków może stać się znacznie wydajniejszy.W badaniach własnych opracowano metodę syntezy fluorowanych analogów 7-fenylo-imidazo[2,1-f]teofiliny z ugrupowaniami aryloalkilopiperazynowymi oraz 7,8-dipodstawionych pochodnych teofiliny. Reakcje prowadzono etapowo. Etap I polegał na otrzymaniu acylowanych oraz alkilowanych pochodnych 8-bromoteofiliny oraz odpowiednich arylopiperazynoalkiloamin. Etap II polegał na zoptymalizowaniu warunków reakcji cyklokondensacji oraz reakcji służących do otrzymania pochodnych 7,8-dipodstawionych teofiliny, w celu wykazania roli jaką pełni dodatkowy pierścień w tworzeniu się kompleksu ligand receptor. Na końcu dobrano odpowiednie warunki rozdziału chromatograficznego, aby uzyskać czyste związki.Część doświadczalna zawiera spis zsyntetyzowanych związków oraz metod badań fizykochemicznych. Strukturę potwierdzono analizą spektroskopową 1H NMR.