Stereocontrolled Reformacki reaction as a key step in the synthesis of selected iminosugars derivatives

Iminocukry to związki występujące w dużej mierze naturalnie, będące analogami strukturalnymi cukrów, w których endocykliczny atom tlenu zostaje podstawiony atomem azotu. W wyniku tej drobnej zmiany, omawiane związki wykazują wiele unikalnych właściwościach biologiczny. Iminocukry posiadają ogromny potencjał terapeutyczny w zakresie leczenia cukrzycy, chorób wirusowych, nowotworowych oraz uwarunkowych genetycznie. Dodatkowo modyfikacje ich struktury, poprzez wprowadzenie atomu fluoru znacząco wpływają na ich powinowactwo wiązania do receptorów, a także właściwości farmakokinetyczne i biodostępność leków syntetyzowanych w oparciu o ich szkielet. Sprawia, to że proces fluorowania jest zachęcającą możliwością syntezy leków o nietypowych właściwościach.Celem realizowanej pracy magisterskiej było otrzymanie prekursorów pochodnych iminocukrów, zawierających w swej strukturze atom fluoru, w których syntezie kluczową rolę odgrywa reakcja Reformatskiego. Reakcja ta w swej klasycznej wersji prowadzi do wygenerowania β-hydroksyestru w wyniku reakcji α-halogenoestru z ketonem lub aldehydem, co jest indukowane metalem na niskim stopniu utleniania.. Pierwszy etap badań opierał się na odtworzeniu procedury literaturowej klasycznej reakcji Reformatskiego oraz jej optymalizację poprzez zastosowanie różnorodnych parametrów. Opracowanie odpowiedniej metody polegało na wyborze metalu, sposobu jego aktywacji, selekcji rozpuszczalników wraz z określeniem optymalnego stężenia reagentów oraz warunków temperaturowych. W drugiej części testowano procedurę dla reakcji z udziałem aldehydów aromatycznych ora alifatycznych z 2-bromoacetonitrylem, co pozwoliło na otrzymanie nitrylowych pochodnych z wydajnościami w przedziale 59-90%. Dodatkowo przeprowadzono reakcję Reformatskiego, w której rolę czynnika elektrofilowego pełniły pochodne hydroksyacetaldehydu zabezpieczone grupami THP oraz TBDMS. W wyniku wykonanego eksperymentu otrzymano produkty, jednakże tylko w reakcjach, w których jako rozpuszczalnika użyto 1,4-dioksan lub Et2O. Po zoptymalizowaniu procedury przystąpiono do realizacji ostatniego etapu badań. Przeprowadzono reakcję pomiędzy optycznie czystymi aldehydami Garnera i izoserynalem, co miało pozwolić na kontrolę selektywności oraz uzyskanie bezpośrednich prekursorów iminocukrów. Jednakże próby te skończyły się niepowodzeniem.

The iminosugars are close analogues of the sugars in which the endocyclic oxygen atom is replaced with the nitrogen atom, mainly isolated from natural sources. This slight difference gives a broad spectrum of synthetic possibilities to obtain compounds with unique biological properties. The iminosugars show great therapeutic potential in the treatment of diabetes mellitus, viral, cancer and genetically conditioned diseases. In addition, modification of their structure by introducing a fluorine atom significantly affects the affinity of their bonds, as well as the pharmacokinetic properties and bioavailability of drugs synthesized based on their core structure. It makes the fluorination process a useful tool for the development of drugs with unique properties.The master's thesis aimed to obtain precursors of iminosugar derivatives containing fluorine atoms in their structure, by the synthetic pathway involving the Reformatski reaction as a key step. This transformation in its classic version implements a low-degree oxidation metal to generate β-hydroxyesters as a result of the α-halogenoester addition to a ketone or an aldehyde. This seemingly simple transformation is conditioned by various parameters.The first stage of the research was based on recreating the literature procedures of the classical Reformatski reaction and its optimization through the use of multiple parameters. The development of an appropriate method consisted of the selection of a metal and its proper activation method, reaction environment, reagents concentration and temperature to increase the reaction rate. In the second part, the optimized protocol was verified for reactions of aromatic and aliphatic aldehydes with 2-bromoacetonitrile, leading to nitrile derivatives with yields in the range of 59-90%. Additionally, the Reformatski reaction was performed, for the hydroxyacetaldehyde derivatives protected with THP and TBDMS groups. As a result of the experiment, desired products were obtained only for 1,4-dioxane or Et2O as reaction solvents. After the optimization of the procedure, the final stage of research was focus on reactions with optically pure aldehydes Garner and isoserynal, however, this part of the work was unsuccessful.