The influence of heme oxygenase -1 overexpression in cancer cells on tumor angiogenesis

The problem of developing an effective treatment for cancer remains relevant despite progress in the field of biotechnology and molecular biomedicine. Close attention is paid to therapies targeting the hallmarks of cancer. One of such therapies is an anti-angiogenic therapy, which can act both directly to inhibit angiogenesis (blood vessel formation) or indirectly to inhibit expression and activity of pro-angiogenic factors. Therefore, studyingthe mechanisms of activation and inhibition of angiogenesis, as well as methods of influencing these pathways is an important research area.Many publications indicate that therapeutic strategies against cancer should not only target cancer cells, but also the tumor microenvironment: cells of the non-cancerous origin as well as the acellular stromal components in the tumor. A number of studies have shown that heme oxygenase-1 (HO-1) is often overexpressed in cancer cells, what can be accompanied by increased angiogenesis and enhanced tumor growth. It turned out, however, that HO-1 has a paradoxical, double effect. On the one on hand, the increase in HO-1 expression reduces the risk of DNA damage and the onset of carcinogenesis in normal cells. On the other hand, in the late stage of oncogenesis, HO-1 overexpression can promote the proliferation and invasiveness of cancer cells. The aim of the study was to investigate the effect of HO-1 on angiogenesis in murine squamous cell carcinoma. We put forward two hypotheses. First hypothesis was that overexpression of HO-1 increases the angiogenic potential of cancer cells. Thereby HO-1 could promote tumor growth and metastasis by increasing tumor vascularization and the release of metastatic cells into the blood. The second hypothesis was that overexpression of HO-1 in cancer cells promotes changes in the tumor microenvironment and infiltration with pro-angiogenic cells. To verify our hypotheses, we compared the vascularization and proangiogenic cellsinfiltration in the tumors developed by murine squamous cell carcinoma SCC VII cell line overexpressing HO-1 or in their control counterparts with normal expression of HO-1. We observed a higher area of blood vessels in the HO-1-overexpressing tumor samples, in comparison to the control group. We were also able to detect the tumor infiltration with several proangiogenic cell subpopulations, however, there was no difference between HO-1 overexpressing and control tumors.To sum up, our results confirm that overexpression of HO-1 in cancer cells promotes 7 tumor angiogenesis and can increase tumor vascularization. This effect, however, is not mediated by the influence on infiltration of tumor microenvironment with proangiogenic cells.

Problem opracowania skutecznego leczenia nowotworów pozostaje aktualnypomimo postępu w dziedzinie biotechnologii i biomedycyny molekularnej. Szczególną uwagę zwraca się na terapie przeciwnowotworowe oparte na blokowaniu aktywności szlaków charakterystycznych dla nowotworzenia. Jedną ze stosowanych obecnie terapii jest terapia antyangiogenna, która polega zarówno na bezpośrednim hamowaniu angiogenezy (tworzenia naczyń krwionośnych), jak i na hamowaniu ekspresji i aktywności czynników proangiogennych. Dlatego badanie mechanizmów aktywacji i hamowania angiogenezy, mechanizmów oddziaływania czynników proangiogennych, atakże możliwości wpływania na te mechanizmy jest ważnym obszarem w dziedzinie nauk biologicznych.Badania sugerują, że strategie terapeutyczne przeciwko nowotworom powinny być ukierunkowane nie tylko na komórki nowotworowe, ale także na mikrośrodowisko nowotworu: komórki pochodzenia nienowotworowego oraz bezkomórkowe składniki macierzy występujące w nowotworze. Wiele badań wskazuje, że oksygenaza hemowa-1 (HO-1) często ulega nadekspresji w nowotworach, gdzie może działać proangiogennie promując wzrost guzów. Okazało się jednak, że HO-1 ma działanie dwukierunkowe: wzrost ekspresji HO-1 zmniejsza ryzyko uszkodzeń DNA i indukcji karcynogenezy w normalnych komórkach, ale w późnym stadium onkogenezy HO-1 może sprzyjać proliferacji i inwazyjności komórek nowotworowych.Celem prezentowanej pracy było zbadanie wpływu HO-1 na angiogenezę w mysim modelu raka płaskonabłonkowego. Postawiliśmy dwie hipotezy dotyczące możliwych sposobów działania HO-1. Pierwsza hipoteza zakładała, że nadekspresja HO-1 w komórkach nowotworowych zwiększa ich potencjał angiogenny i metastatyczny, wpływając pośrednio także na wzrost guza i przerzutowanie poprzez zwiększenie unaczynienia i uwalniania komórek nowotworowych do krwi. Druga hipoteza zakładała, że nadekspresja HO-1 w komórkach nowotworowych sprzyja zmianom wmikrośrodowisku guza i naciekaniu guza przez komórki proangiogenne.Aby zweryfikować nasze hipotezy, porównaliśmy unaczynienie i naciek komórek proangiogennych w guzach tworzonych przez komórki mysiego raka płaskonabłonkowego SCC VII wykazujące nadekspresję HO-1 oraz przez komórki kontrolne, o normalnym poziomie HO-1. Zaobserwowaliśmy większą powierzchnię naczyń krwionośnych w guzach z nadekspresją HO-1 w porównaniu do grupy kontrolnej. Wykazaliśmy również obecność komórek o fenotypie komórek proangiogennych w mikrośrodowisku guza, nie stwierdziliśmy jednak różnic między guzami kontrolnymi a guzami z nadekspresją HO-1.Podsumowując, nasze badania potwierdzają, że nadekspresja HO-1 w komórkach mysiego raka płaskonabłonkowego SCC VII może wpływać na angiogenezę nowotworową i zwiększać unaczynienie guza, ale działanie to nie wynika z wpływu na poziom infiltracji guza przez komórki o działaniu proangiogennym.