Synthesis of symmetric inhibitors of PD-L1 protein, which contain a biphenyl moiety in their structure

The important role of the PD-1/PD-L1 pathway and the potential for its inhibition may give rise to many new methods in cancer pharmacotherapy. Conducting research into symmetric and small-molecule inhibitors may provide an effective and better alternative to the monoclonal antibodies currently in use, which exhibit many undesirable properties. The presented work describes the mechanism of action of the PD-1/PD-L1 pathway and the role it plays in cancerogenic processes. Based on literature data, the synthesis of derivatives of the biphenyl system, which contained piperidine and morpholine rings in their structure, as potential inhibitors of the PD-L1 protein was presented. Sandmayer reactions, Miyaura borylation, Suzuki coupling and nucleofilic substitution-based reactions were used in the organic preparation. Identification of the compounds was performed using nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) and infrared spectra. In addition, the activity of the obtained compounds 6 and 7 was confirmed using HTRF assay.

Istotna rola szlaku PD-1/PD-L1 oraz możliwości jego zahamowania mogą dać początek wielu nowym metodom w farmakoterapii nowotworów. Prowadzenie badań nad symetrycznymi i małocząsteczkowymi inhibitorami może stanowić skuteczną i lepszą alternatywę w stosunku do obecnie stosowanych przeciwciał monoklonalnych, które wykazują wiele niepożądanych właściwości. W przedstawionej pracy wyjaśniono mechanizm działania szlaku PD-1/PD-L1 oraz rolę jaką pełni w procesach kancerogennych. W oparciu o dane literaturowe przedstawiono syntezę pochodnych układu bifenylowego, które w swojej strukturze zawierały pierścienie piperydynowe oraz morfolinowe, jako potencjalnych inhibitorów białka PD-L1. W preparatyce organicznej wykorzystano reakcje Sandmayera, borylowania Miyaury, sprzęgania Suzukiego oraz reakcje oparte na substytucji nukleofilowej. Identyfikacji związków dokonano z wykorzystaniem spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (MRJ) i widm w podczerwieni. Dodatkowo aktywność otrzymanych związków 6 i 7 potwierdzono za pomocą badań metodą HTRF.