Tytuł pozycji:
Projektowanie, synteza i ocena aktywności nowych piperazyno-tiazolowych pochodnych cefalosporyny jako potencjalnych środków przeciwbakteryjnych
Dwanaście nowych struktur piperazyno-tiazolowych zawierających pochodne cefalosporyny zostało racjonalnie zaprojektowanych poprzez optymalizację zależności struktura-aktywność z wykorzystaniem podwójnych cech strukturalnych białka wiążącego penicylinę 2a (PBP2a) (miejsca aktywne/allosteryczne) szczepu S. aureus. Największą aktywność in vitro przeciwko szczepom S. aureus wykazała pochodna dwukrotnie podstawiona chlorem w pozycjach 3 i 4 w końcowej grupie fenylowej (MIC = 1,56 μg/mL) w porównaniu z cefpiromem (MIC = 3,13 μg/mL). Dokowanie molekularne ujawniło mechanizm hamowania podwójnego celu, tworząc stabilne wiązania wodorowe z resztami katalitycznymi (Ser403, Ser462) oraz oddziaływania halogenowo-π-kationowe w miejscu allosterycznym (Lys148, Arg241), zakłócając w ten sposób dynamikę konformacyjną PBP2a. Profilowanie obliczeniowe ADMET wykazało korzystne powinowactwo do leku przy obliczonym logP < 3 i 2 donorach wiązania wodorowego, a także minimalne ryzyko toksyczności na podstawie prognoz toksyczności in silico.
Twelve novel piperazine-thiazole scaffolds-incorporating cephalosporin derivatives were rationally designed by structure-activity relationship optimization guided by the dual structural features of penicillin- -binding protein 2a (PBP2a) (active/allosteric sites) of S. aureus. The R substituents in the derivatives (formula below) were: H, 4-Me, 4-F, 4-Cl, 4-MeO, 4-MeSO₂, 3-MeO, 3-Cl, 2-Me, 2-Cl, 3,4-diMeO and 3,4-Cl₂. The highest potent activity in vitro against S. aureus exhibited the derivative, where R was 3,4-Cl₂ (MIC = 1.56 μg/mL) compared to cefpirome (MIC = 3.13 μg/mL). Mol. docking revealed its dual-target inhibition mechanism, forming stable H bonds with catalytic residues (Ser403, Ser462) and halogen/π-cation interactions at the allosteric site (Lys148, Arg241), thereby disrupting PBP2a conformational dynamics. The computational ADMET profiling demonstrated favorable drug-likeness with a calculated logP < 3 and 2 H bond donors, along with min. toxicity risks based on in silico toxicity predictions.
1. Opracowanie rekordu ze środków MNiSW, umowa nr POPUL/SP/0154/2024/02 w ramach programu "Społeczna odpowiedzialność nauki II" - moduł: Popularyzacja nauki (2025).
2. Badania były wspierane przez granty z Guangxi Natural Science Foundation Program (nr 2022GXNSFAA035650) oraz Doctoral Foundation of Guangxi University of Science and Technology (nr 20z25).
3. This research was supported by grants from Guangxi Natural Science Foundation Program (No. 2022GXNSFAA035650) and the Doctoral Foundation of Guangxi University of Science and Technology (No. 20z25).
