A beta peptide oligomers - potential neurotoxic agents in Alzheimer's disease

Amyloid beta peptide (Abeta) is recognized as the main constituent of the extracellular amyloid plaques, the major neuropathological hallmark of Alzheimer's disease (AD). Abeta is a small peptide present in normal cells, not toxic in the monomeric form but aggregated Abeta is assumed to be the main if not the only factor causing Alzheimer's disease. Interestingly, the new reports suggest neurotoxicity of soluble Abeta oligomers rather then amyloid fibrils. Due to the fact that fibrils were thought to be the main toxic species in AD, early structural studies focused on fibrils themselves and Abeta monomers, as their building blocks, while there is practically no data on oligomer structure and mechanism of neurotoxicity. Thus a new area of research opened, focusing on Abeta soluble oligomers and the results of the studies will be reviewed here.

---

Peptyd beta amyloidu (Ap) jest głównym składnikiem włókien amyloidowych budujących zewnątrzkomórkowe płytki starcze, będące cechą charakterystyczną choroby Alz-heimera (AD). A(3 jest małym peptydem konstytutywnie wydzielanym przez komórki ssaków. Peptyd ten w postaci monomeru nie jest toksyczny, lecz jego zagregowana forma była uważana za główny, jeżeli nie jedyny, czynnik wywołujący chorobę Alzheimera. Z tego powodu wszystkie prowadzone dotychczas badania koncentrowały się głównie na poznaniu struktury i właściwości włókien amyloidowych oraz monomeru Ap jako ich głównej jednostki budulcowej. Prowadzone obecnie prace sugerują, że neurotoksyczność wiąże się raczej z rozpuszczalnymi oligomerami AP, a nie z nierozpuszczalnymi włóknami amyloidowymi. Odkrycie, że to rozpuszczalne oligomery AP mogą stanowić główny czynnik neurotoksycz-ny w chorobie Alzheimera stworzyło nowy obszar badań rozwijający się prężnie w ciągu ostatnich pięciu lat. Uzyskane w tej dziedzinie wyniki zostały podsumowane w niniejszym artykule. Zarysowano w nim główne cechy struktury monomeru i fibryli jako najlepiej zbadanych form peptydu Ap, a następnie szczegółowo przedstawiono dane dotyczące struktury postaci oligomerycznych: małych oligomerów obejmujących dimery do tetramerów, oligomerów o ciężarze cząsteczkowym 20-40 kD (ADDL - ang. Ap-derróed diffusible li-gands) oraz metastabilnych form przejściowych - protofibryli. W odniesieniu do każdej z opisanych struktur oligomerycznych omówiono jej potencjalną neurotoksyczność.