Neuroprotekcyjne działanie LY379268-agonisty receptorów metabotropowych grupy II ( mGluR2/3) - w doświadczalnym modelu asfiksji okołoporodowej

Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) results in permanent damage of central nervous system that may lead to neonatal death or developmental disorders. 20-30% of infants with HIE die in the neonatal period, and 33-50% of survivors demonstrate permanent neurodevelopmental abnormalities (such as cerebral paly) and mental retardation.It was shown recently that the group II metabotropic glutamate receptors (mGluR2/3) activation before or after ischemic insult results in neuroprotection but the exact mechanism of this effects is not clear. Neonatal H-I in 7-day-old rats was used as an experimental model of british asphyxia. Rats were injected intra peritoneally with mGluR2 (LY 379268) agonists 1 h or 6 h after H-I (5 mg/kg). The weight deficit of the ischemic brain hemisphere , radical oxygen species (ROS) content levels, antioxidant enzymes activity and the concentrations of reduced glutathione (GSH) were measured. Additionally, the activity of pro-apoptotic enzymes caspase-3 and caspase-9 was measured. The expression of tropphic factors GDNF BDNF, TGF-beta was also measured. Therefore, assuming that the activation of group II mGluRs before H-I may prec=vent ischemic damage and have a neuroprotective effects, we decided to invetigate more closely the molecular mechanism(s) of this effect. The aim of the research was to : 1. determine neuroprotective effects of LY379268 in neonatal rat H-I model, 2. determine the therapeutic window for LY379268 effect, 3. examine the effect of LY 379268 on parameters of oxidative stress, which can be one of the potential factors of neuroprotective action of mGluR2/3 in HI model, 4. determine the effect of LY379268 on apoptotic processes and expression of neurotrophic factors. The main conclusion arising from the results presented in this manuscript is the confirmation that in observed after H-I neuroprotection evoked by LY379268 application, the leading role plays direct effect LY379268 on metabotropic glutamate receptors group II and inhibition of glutamate release that results in decrease of both excitotoxicity and neurodegeneration.

Encefalopatia niedotleniowo-niedokrwienna (ENN) charakaterzyzuje się trwałymi uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego, które mogą prowadzić do śmierci noworodka lub zaburzeń rozwojowych. 20-30% niemowląt z ENN umiera w okresie noworodkowym a 33%-50% dzieci, które przeżyły, wykazuje trwałe nieprawidłoowości w rozwoju układu nerwowego (takie jak porażenie mózgowe) i upośledzenie umysłowe. W doświadczeniach użyto zwierzęcy model asfiksji okołoporodowej (7-dniowe oseski szczurze).Szczurom podawano dootrzewnowo agonistę mGluR2 ( LY 379368) 1godz. lub 6 godz. po H-I (5mg/kg). Oceniono uszkodzenia mózgu na podstawie stosunku masy półkul mózgowych, zmierzono poziom reaktywnych form tlenu (RFT), aktywność enzymów antyoksydacyjnych (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydaza glutationowa) oraz stężenie zredukowanego glutationu (GSH). Dodatkowo zmierzono aktywność kaspazy-3 i kaspazy-9. Zmierzono również ekspresję czynników troficznych GDNF, BDNF, TGF-beta. Zbadano poziom białek anty- (Bcl-2) i pro-apoptotycznych (BAX, AIF, Htr2/OMI). Dlatego zakładając, że aktywacja mGluR2/3 po H-I może indukować tolerancję na niedokrwienie i mieć dzaiłanie neuroprotekcyjne, postanowiliśmy dokładniej zbadać mechanizm(y) molekularny tego efektu. Celem badań było określenie potencjału neuroprotekcyjnego LY379268 w modelu H-I siedmiodniowych szczurów. W celu badania zbadania neuroprotekcyjnego działałania agonisty mGluR2/3 LY379268 postanowiono: 1. ocenić wpływ agonisty mGluR2/3 na uszkodzenie mózgu osesków szczurzych podanych hipoksji-ischemii, 2. zbadać okno terapeutyczne pozwalające na skuteczne zastosowanie agonisty (badane okno-1 do 6 godzin po H-I), 3. zbadać wpływ LY379268 na parametry stresu oksydacyjnego, 4. ocenić wpływ agonisty mGluR2/3 na procesy apoptotyczne i syntezę czynników troficznych. Głównym wnioskiem wynikającym z wyników badań zamieszczonych w tej pracy, jest potwierdzenie znaczącej roli w obserwowanej po H-I neuroprotekcji, bezpośredniego efektu LY379268 na metabotropowe receeptory glutaminianu i hamowanie neurodegeneracji poprzez zmniejszenie ekscytotoksycznośći poprzez zablokowanie uwalniania glutaminianu.

Bibliogr. zawiera 253 pozycje

97 s.: il., wykr., fotogr.; 30 cm