The main feature of living organisms’ cells is the regulation of their survival thanks to the programmed cell death processes. They occur commonly during the organism’s development and play crucial role in the adulthood. The ability to causing cell death, called also the apoptosis, is a standard process during for instance toes modeling, neuroplasticity, development of the immune system and many more. It was thought at first that the programmed cell death occurs only under physiological conditions – during development and in cases like replacement of adult organism’s cell pool. Nowadays it is known that apoptosis occurs in many of pathological processes such as neurodegenerative diseases. The ability of initiating the pathological process using apoptosis plays a great role in laboratory medicine. It is a very helpful tool which make the creation of animal disease models (such as the Parkinon’s disease model) possible. Taking this under consideration it is very important to gain essential knowledge about mechanisms connected with this disease duration, activation and inhibition processes. Induction of apoptosis may occur in various ways. Factors connected with this process activation and programmed cell death regulators are described below. They consist of many proteins having crucial role in cell metabolism such as the Bcl – 2 intracellular regulators family or the caspases with their executive functions. The meaning of the programmed cell death process in neurodegenerative diseases, particulary the Alzheimer’s and Parkinson’s diseases which are the most common, is shown in this thesis. Programmed cell death is pointed as a ground of pathological process which is decay of neurons in various brain regions, causing symptoms of particular diseases. Various factors associated with programmed cell death and progressive disappearance of nerve cells caused by them, were also described. In later part of following thesis were characterized murine models of parkinsonism, obtained thanks to possibility of manipulation of neuron's die away in selected cell pools.Obtaining an animal model of disturbance which is manifesting characteristic symptoms in disease progress, and also positively reacting to treatment is vital to develop new, less aggravating and giving better results, forms of therapy. Important features of affection model are relative ease of obtaining, not too burdening husbandry and also a fairly faithful representation of the majority of symptoms occuring in the course of human disease.In order to improve the quality of life of people suffering from PD, many animal models manifesting typical signs of parkinsonism were obtained.In following thesis two murine models of parkinsonism were described – induced with neurotoxin MPTP and genetically engineered, based on deletion of the gene responsible for important transcription factor in cell metabolism – TIF – IA.Due to extremely complex nature of apoptosis, were described only few processes associated with its conduct. At the end of this thesis is a summary and discussion of the importance of apoptosis in the neurodegeneration process in both diseases and the resulting models. It also discusses benefits connected with induction of human neurodegenerative diseases in other species through activation of apoptosis of nerve cells.
Regulacja przeżywania organizmu poprzez proces zaprogramowanej śmierci komórkowej to jedna z podstawowych strategii, występująca powszechnie w czasie rozwoju organizmu, a która także odgrywa znacząca rolę u osobników dojrzałych. Zdolność do wywołania śmierci komórkowej, zwanej również apoptozą, występuje powszechnie w takich procesach jak modelowanie palców u czworonogów, neuroplastyczność, kształtowanie układu immunologicznego oraz wielu innych.Początkowo utrzymywał się pogląd, że programowana śmierć komórkowa zachodzi jedynie w warunkach fizjologicznych – w czasie rozwoju, a także w przypadku takich procesów jak wymiana puli komórkowej dorosłego organizmu. Dziś jednak wiadomo, że apoptoza zachodzi w wielu stanach patologicznych, takich jak choćby choroby neurodegeneracyjne. Obecnie możliwość wywołania procesu patologicznego na drodze apoptozy znajduje szerokie zastosowanie w medycznej metodyce laboratoryjnej, stanowiąc bardzo użyteczne narzędzie pozwalające uzyskać pomocne modele wielu schorzeń, takich jak choroba Parkinsona. Niezwykle istotna jest więc znajomość mechanizmów i procesów związanych z jej przebiegiem, a także mechanizmów odpowiadających za jej aktywacje, czy też inhibicję.Apoptoza może być indukowana na wiele sposobów. W poniższej pracy zostały opisane czynniki aktywujące apoptozę, biorące udział w jej przebieg, a także regulatory procesu programowanej śmierci komórkowe, takie jak białka regulatorowe z rodziny Bcl – 2, czy też kaspazy. Ponadto, w pracy tej przedstawiono znaczenie procesu programowanej śmierci komórkowej w chorobach neurodegeneracyjnych, a w szczególności w dwóch występujących z największą częstością – chorobie Alzheimera (AD, Alzheimer Disease) i chorobie Parkinsona (PD, Parkinson Disease). Wykazano, że programowana śmierć komórkowa może być podłożem procesu patologicznego jakim jest zanik neuronów w różnych obszarach mózgu, co z kolei wywołuje objawy poszczególnych chorób. Opisano również różnorakie dodatkowe procesy związane z programowaną śmiercią komórki i wywołanym przez nią postępującym zanikiem komórek nerwowych. W dalszej części pracy scharakteryzowano mysie modele parkinsonizmu. Opisany został również sposób wywołania zaniku neuronów wybranych struktur mózgowych u tych modelowych organizmów.Uzyskanie zwierzęcego modelu przejawiającego symptomy charakterystyczne dla przebiegu danej choroby, a także odpowiadającego pozytywnie na leczenie, jest istotne dla opracowania nowych, mniej obciążających i dających lepsze rezultaty form terapii. Ważnymi cechami modelu schorzenia są: (1) względna łatwość uzyskania, (2) niezbyt obciążająca hodowla, a także (3) dość wierne odwzorowanie większości symptomów, które występują w przebiegu choroby u człowieka. W celu poprawy jakości życia osób cierpiących na PD, uzyskano liczne zwierzęce modele przejawiające charakterystyczne dla parkinsonizmu objawy. W niniejszej pracy opisano dwa mysie modele parkinsonizmu – indukowany neurotoksyną MPTP (1 – metylo – 4 fenylo – 1,2,3,6 – tetrahydropirydyna) oraz skonstruowany genetycznie, na drodze delecji genu odpowiadającego za transkrypcję ważnego w metabolizmie komórki czynnika TIF – IA (Transcription Initiation Factor IA)Ze względu na niezwykle złożony charakter apoptozy, opisano jedynie niektóre procesy towarzyszące jej przebiegowi oraz związane z jej aktywacją, dające się zaobserwować w przebiegu choroby w obu wyżej wymienionych modelach. Dyskusja objęła znaczenie apoptozy w procesie neurodegeneracji, zarówno w przypadkach klinicznych, jak i u uzyskanych modeli. Omówione również zostały korzyści związane z indukcją chorób neurodegeneracyjnych człowieka u innych gatunków poprzez celowaną aktywację apoptozy komórek nerwowych.
