Synthesis of new derivatives of imidazolidine-2,4-dione, potential ligands of serotonin receptors with antipsychotic action

In the introduction part, the etiology and the pathogenesis of schizophrenia as well as the symptoms of this mental disorder were discussed. The classification of antipsychotics was also described. Furthermore, the effectiveness and adverse effects of both typical and atypical antipsychotics were mentioned. Then, the mechanism of action of atypical antipsychotics was discussed, pointing at the role of the dopamine and serotonin neurotransmission, also some potential receptor targets were presented.In the experimental part, the synthesis of twelve new derivatives of 5-spirohydantoins: 1-indanohydantoin and 1-tetralonohydantoin were described. Final compounds were obtained in a two-step procedure involving alkylation of imidazolidine-2,4-diones at N3 position and following condensation with appropriate arylpiperazine, tetrahydroisoquinoline or tetrahydrothienopyridine. The structure of the final compounds was established on the basis of the results of spectral (1H NMR) analysis and their purity was confirmed by HPLC.The compounds were obtained as free bases, that were afterwards converted into soluble in water hydrochloride salts, which will be handed over for further pharmacological studies.

We wstępie omówiono etiologię i patogenezę schizofrenii oraz scharakteryzowano jej główne objawy. Przedstawiono także klasyfikację leków przeciwpsychotycznych i zwrócono uwagę na ich skuteczność oraz działania niepożądane. Następnie omówiono główne mechanizmy działania atypowych neuroleptyków, szczególnie podkreślając rolę układu dopaminergicznego i serotoninergicznego. Zwrócono uwagę na potencjalne punkty uchwytu dla przyszłych leków przeciwpsychotycznych.W części doświadczalnej zaprezentowano metody syntezy dwunastu nowych pochodnych 5-spirohydantoin: -indanohydantoiny i -tetralonohydantoiny. Związki te alkilowano w pozycji 3 układu imidazolidyno-2,4-dionu za pomocą 1-bromo-4-chlorobutanu lub 1,5-dibromopentanu. Tak otrzymane półprodukty poddano reakcji kondensacji, wprowadzając ugrupowania arylopiperazynowe, tetrahydroizochinolinowe i tetrahydrotienopirydynowe. Strukturę oraz czystość otrzymanych związków potwierdzono spektroskopią magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR), chromatografią cieczową ze spekroskopią masową (LC-MS) oraz wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC).Związki otrzymano w postaci zasad, które następnie przeprowadzono w rozpuszczalne w wodzie chlorowodorki, które przekazano do badań farmakologicznych w kierunku ich aktywności ośrodkowej.