Mechanisms of becoming tolerance to bacterial endotoxin

Macrophages and monocytes are the most important cells responsible for induction of endotoxin tolerance (ET). Prior exposure of innate immune cells like monocytes/macrophages to minute amounts of endotoxin cause them to become refractory to subsequent endotoxin challenge, a phenomenon called ‘‘endotoxin tolerance’’. Functionally, endotoxin-tolerant monocytes exhibit an increased phagocytic ability which was linked to upregulated expression of the cell surface receptor CD64, and impaired antigen presentation which was proposed to be due to reduced expression of several MHC Class II molecules.Poor inflammatory capacity coupled with upregulation of anti-inflammatory cytokines would contribute to protection against septic shock, and increased phagocytosis would allow efficient bacterial clearance. In contrast, impaired antigen presentation would possibly either inhibit or alter the development of an adaptive response.Besides monocytes/macrophages, ET affects other myeloid cells, like dendritic cells and neutrophils. Endotoxin-tolerant myeloid cells show suppressed IL-12, TNF and IL-6 expression, but enhanced IL-10 expression and endocytosis. Endotoxin-tolerant neutrophils show loss of TLR4 expression and impaired respiratory burst, but retain their proinflammatory cytokine phenotype.Cell mediators’ response shows a “lipopolisacharide – tolerant” phenotype. It’s characteristic is LPS-stimulated inhibition of tumour necrosis factor production, altered IL-2 and IL-6 release, increased cyclooxygenase-2 activation, mitogen activated protein kinase inhibition and impaired nuclear factor-kappa translocation.Additionally, the tolerance mechanism is supported by the HPA axis, mainly by release of corticosteroid hormone by adrenal, controlled by hypothalamus (vasopressin and CRH mediated) and hypophysis (adrenocortycotropine (ACTH) mediated).

Głównymi komórkami odpowiedzialnymi za indukcję endotoksycznej tolerancji (ET) są makrofagi i monocyty. Stają się one „tolerancyjne” po uprzednim eksponowaniu ich na endotoksyny przez okres 3-24 godzin. W czasie kolejnego kontaktu z LPS wykazują odmienną odpowiedź niż podczas pierwszego eksponowania. Zauważono w tych komórkach takie zmiany jak: podwyższona zdolność do fagocytozy, połączona ze zwiększeniem ekspresji receptorów powierzchniowych CD64 oraz możliwe zaburzenie prezentacji antygenów, spowodowane prawdopodobnie redukcją ekspresji molekuł MHC II.Słabe możliwości zapalne w parze ze wzrostem ekspresji cytokin przeciwzapalnych mogą przyczyniać się do ochrony przed szokiem septycznym, a podwyższona fagocytoza może pozwolić na sprawne oczyszczanie z bakterii. Przeciwnie, zaburzenie prezentacji antygenów może albo hamować albo zmieniać rozwój odpowiedzi adaptacyjnej.Innymi komórkami, które mogą indukować endotoksyczną tolerancję są komórki mieloidalne, np. komórki dendrytyczne i neutrofile. W przypadku tych pierwszych zaobserwowano stłumioną ekspresję IL-2, TNF-α i IL-6 oraz wzmocnioną ekspresję IL-10 i endocytozę. W przypadku neutrofili natomiast następowało obniżenie ekspresji TLR4 i zaburzenie wybuchu tlenowego, jednakże fenotyp cytokin prozapalnych pozostawał bez zmian.Na podstawie reakcji mediatorów komórkowych można określić fenotyp „lipopolisacharydowo-tolerancyjny”. Charakteryzuje się on inhibicją produkcji czynnika nekrozy raka stymulowanego przez LPS, zmienionym uwalnianiem IL-2 i IL-6, podwyższoną aktywacją cyklooksygenazy-2, inhibicją aktywacji kinazy białkowej aktywowanej mitogennie oraz zaburzoną translokacją jądrowego czynnika-kB. Mechanizm tolerancji jest dodatkowo wspierany przez oś HPA, głównie przez wydzielanie glikokortykoidów z nadnerczy, które jest kontrolowane przez podwzgórze (za pośrednictwem wydzielanej wazopresyny i kortykoliberyny (CRH)) i przysadkę (za pośrednictwem kortykotropiny (ACTH)).