Synteza pochodnych indolu jako antagonistów białek p-53-MDM2

Dowiedziono, że za występowanie ponad 50% spotykanych na świecie chorób o charakterze nowotworowym odpowiada nadmierna ekspresja białka MDM2, które wiążąc się z p53 pozbawia je właściwości korektorskich w procesie syntezy DNA. Możliwym rozwiązaniem problemu może się okazać znalezienie cząsteczki związku organicznego, która będzie się wiązać z miejscem aktywnym MDM2 doprowadzając do dysocjacji kompleksu MDM2/p53 i przywracać tym samym biologiczną aktywność tej proteiny.Celem niniejszej pracy były próby syntezy małocząsteczkowych związków organicznych, mogących potencjalnie wiązać się z białkiem MDM2, których struktury zostały przewidziane metodami dynamiki molekularnej.W pierwszej części pracy opisano mechanizmy regulujące oraz funkcję białka p53 i jego inhibitorów MDM2 oraz MDMX w procesie replikacji DNA. Przedstawiono także krótki rys historyczny podejmowanych dotychczas prób syntezy związków wiążących się z wyżej wymienionymi białkami.Część eksperymentalna pracy zawiera strategię i opisy prowadzonych syntez a także charakterystykę spektralną ważniejszych z otrzymanych produktów.

It has been proved that the over expression of MDM2, an inhibitor of p-53 protein is responsible for occurring of about 50% cases of cancer all over the Word. The biological function of p-53 protein is to protect and repair DNA from damages during biosynthesis in living cell. If the protein is blocked, it cannot perform its function, which consequence is the tumor growth.The purpose of this thesis was the synthesis of some small molecule antagonist of p-53/MDM2 complex, which formulas had been foreseen by the molecular dynamics. The dissociation of p-53/MDM2 complex by such a organic compound would set p-53 free and allow it to perform . That would stop the tumor growth on molecular level.In the first part of the thesis p-53 regulation mechanism and functionality have been described. Also some history of anticancer drugs development has been mentioned. The experimental section of the thesis contains a description of the carried out experiments and the spectral analysis of the most important products.