Nowe amidowe pochodne kwasów 2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-ylo)-propanowego i butanowego o potencjalnych właściwościach przeciwdrgawkowych

We wstępie niniejszej pracy magisterskiej omówiono inne, pozapadaczkowe zastosowania kliniczne leków przeciwdrgawkowych. W opisie uwzględniono leki przeciwpadaczkowe pierwszej, drugiej oraz trzeciej generacji, a także substancje otrzymane w badaniach mających na celu poszukiwanie nowych, skuteczniejszych i bezpieczniejszych połączeń znajdujących podstawowe zastosowanie w terapii epilepsji. Biorąc po uwagę ważną rolę fragmentu amidowego dla aktywności przeciwdrgawkowej, w prezentowanych badaniach kontynuowano prace prowadzone w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJ CM, mające na celu poszukiwanie nowych, aktywnych przeciwdrgawkowo połączeń w grupie rożnie podstawionego pirolidyno-2,5-dionu. W tym celu przeprowadzono syntezę dwóch serii amidowych pochodnych, w których fragment imidowy stanowił ftalimid. We fragmencie amidowym umieszczono różnie podstawione pochodne piperazynowe, morfolinę lub dietyloaminę. W części chemicznej otrzymano bibliotekę 28 amidowych pochodnych kwasu 2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-ylo)-propanowego lub kwasu 2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-ylo)-butanowego. Syntezę prowadzono w dwóch etapach. Jako substraty otrzymano kwasy 2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-ylo)-propanowy lub 2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-ylo)-butanowy, które następnie w reakcji z odpowiednimi aminami drugorzędowymi w obecności czynnika aktywującego grupę karboksylową-karbonylodiimidazolu (CDI) utworzyły finalne połączenia. Wszystkie związki zostaną przekazane do wstępnych badań farmakologicznych w kierunku ich potencjalnej aktywności przeciwdrgawkowej, w ramach amerykańskiego programu poszukiwania nowych leków przeciwpadaczkowych Antiepileptic Drug Development (ADD), który realizowany jest w Narodowym Instytucie Zdrowia w Rockville, MD, USA.

In the introduction of presented thesis, other nonepileptic clinical indications for antiepileptic drugs have benn discussed. Antiepileptic drugs of first, second and third generation have been included in the description, as well substances obtained in researches for developing new safer and more effective compounds as potent antiepileptic drugs. Taking into consideration the important role of an amide group for anticonvulsant activity in the current studies, the research conducted in the Department of Pharmaceutical Chemistry UJ CM, aimed at searching for new anticonvulsant active compounds in the group of pyrrolidine-2,5-diones, was continued. For this purpose two series of amide derivativeswith phthalimide core fragment were synthetized. In the amide function variously substituted piperazines, morpholine or diethylamine were introduced. In the chemical studies the library of 28 amide derivatives of 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-propanoic and 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-butanoic acids was obtained. The synthetic procedure was conducted in two stages. As substrates, 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-propanoic and 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-butanoic acids were synthetized. The final amides were obtained in the reaction of the above acids with appropriate amines in the presence of a carboxyl group activating agent – carbonyldiimidazole (CDI). All of the compounds will be transfer to the preliminary screening for the study of their anticonvulsant properties. The pharmacological investigations will be performed within the Antiepileptic Drug Development Program (ADD) in the National Institute of Health, Rockville, MD, USA.