Analiza szlaku CREB-BDNF w deficycie cynku jako zwierzęcym modelu depresji

Depresja stanowi coraz poważniejszy problem kliniczny, a liczba osób chorych na depresję stale wzrasta. Wielu ludzi nie podejmuje leczenia choroby, zaś ci którzy rozpoczęli terapię, na jej efekty muszą czekać kilka tygodni. Sama terapia bardzo często obarczona jest uciążliwymi działaniami niepożądanymi. Ponadto u wielu osób obserwuje się lekooporną formę depresji, której przyczyny nie są do końca poznane. Badania ostatnich lat wykazały znaczący spadek poziomu cynku we krwi osób cierpiących na depresję, stopień obniżenia poziomu cynku korelował ze stopniem nasilenia objawów depresyjnych. Ponadto zauważono, iż znaczący spadek poziomu cynku we krwi bardzo często towarzyszy lekoopornej formie depresji. Wykazano także, że terapia przeciwdepresyjna suplementowana cynkiem jest bardziej efektywna niż terapia prowadzona bez suplementacji. U osób cierpiących na depresję obserwuje się szereg zmian morfologicznych i histologicznych w obszarach mózgu odpowiedzialnych za uczenie się, zapamiętywanie i emocje. W przebiegu depresji dochodzi do zmniejszenia objętości hipokampa oraz kory czołowej, ponadto obserwuje się spadek liczby i gęstości neuronów w korze przedczołowej. Współcześnie coraz częściej podkreśla się rolę czynników neurotropowych w patogenezie depresji. U osób cierpiących na depresję zaobserwowano spadek poziomu neurotrofin. Badania prowadzone nad mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych zwróciły uwagę na znaczącą rolę białka BDNF oraz czynnika transkrypcyjnego CREB. Wykazano, że leki przeciwdepresyjne o różnych mechanizmach działania, poprzez pobudzenie różnych receptorów aktywują szlak CREB-BDNF. Biorąc pod uwagę myszy z deficytem cynku jako model depresji, w niniejszej pracy podjęto próbę odpowiedzi na pytanie czy obniżenie poziomu pierwiastka może warunkować zmiany ekspresji CREB i BDFN w korze frontalnej oraz hipokampie, które odgrywają istotną rolę w chorobie depresyjnej. Przeprowadzone badania wykazały istotny statystycznie spadek poziomu czynnika CREB o 39% i białka BDNF o 39% w hipokampie myszy z deficytem cynku. W korze frontalnej badanych zwierząt nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w poziomie białek. Uzyskane wyniki pozwalają twierdzić, iż deficyt cynku przyczynia się do spadku ekspresji czynnika CREB i białka BDNF w hipokampie, rejonie odpowiedzialnym za procesy uczenia się i zapamiętywania, a także za procesy emocjonalne. Jest to kolejny dowód na to, że deficyt cynku przyczynia się do rozwoju choroby depresyjnej i obserwowanej w jej przebiegu utraty komórek nerwowych, wynikających z obniżenia ekspresji CREB i BDNF.

Major depression is a serious mental disorder affecting a growing number of individuals. Many people worldwide don’t have access to treatment and current therapies take as long as several weeks to work. There are also many side effects associated with the treatment and certain types of depression are known to be drug-resistant.There has been a growing interest in recent years in the relationship between zinc level in blood and the development of depression. There is increasing evidence that clinical depression is accompanied by lowered zinc concentrations in blood, especially in the case of treatment resistant depression. In addition, it has been found that there exists a negative correlation between the severity of depression and zinc levels in blood; the treatment combined with zinc supplementation has also been shown to be more effective than the treatment alone.Numerous morphological and histological changes have been observed by in brains of individuals diagnosed with depression, especially in parts of the brain responsible for learning, memorizing and emotions. It has been found that the volume of hippocampus and frontal cortex is reduced and the number and density of neurons in prefrontal cortex is lowered.Pathophysiology of major depressive disorder is not yet fully understood and many modern theories point out the role of neurotrophic factors in the disease. The decrease in the level of neurotrophins in the brain has been observed in the patients diagnosed with depression. Several studies indicate that BDNF protein and transcription factor CREB are especially important in depression treatment; various antidepressants have been found to activate a CREB-BDNF pathway, albeit by acting on different receptors.In this research we used mice with zinc deficiency as the model of depression in order to establish the relationship between lowered levels of zinc and the changes in expression of CREB and BDNF in different parts of the animal’s brains. We found that there is a significant difference in the level of CREB transcription factor (the level lowered by 39%) and BDNF protein (the level lowered by 39%) in the hippocampus of mice with zinc deficiency compared to the control. There has been no significant change in frontal cortex.Our results indicate that lowered zinc levels in blood result in the decrease of expression of CREB transcription factor and BDNF protein in the hippocampus, the region of brain responsible for learning, memorizing and emotions. It is another proof that zinc deficiency can contribute to the development of major depression. The lowered number of neural cells in organisms suffering from clinical depression is likely the result of decreased expression of CREB and BDNF.