The application of van Leusen reaction in synthesis of potential MDM4 antagonists

The ability of protein p53 to regulate a cell cycle, activate DNA repair mechanisms and induction of apoptosis makes it the most important protein which prevents DNA mutations in a cell and therefore tumor cells proliferation. However, some factors have been shown to disrupt p53 function. For example overexpression of MDM2 protein and/or MDMX/MDM4, which bind the p53 protein and inhibit its activity.The synthesis of small-molecule inhibitors might be a solution to this problem. The aim of this project was synthesis of small molecular organic compounds with high binding affinity to MDM4 protein. Van Leusen 3-CR reaction occurs between the corresponding amine an isocyanide and a carbonyl compound. The reaction allows obtaining imidazoles, which along with litocholic acid were recognized as tight binders of MDM2 protein. The use of hydroxylamine has allowed us to execute esterification of product of the multicomponent reaction with lithocholic acid and to obtain desired compound. The affinity of final compound to protein p53 is to be investigated in further biological tests.

Zdolność białka p53 do regulacji cyklu komórkowego, aktywacji mechanizmów naprawczych DNA, oraz indukcji apoptozy czyni go najważniejszym białkiem zapobiegającym ewentualnym mutacjom DNA komórek, oraz proliferacji komórek nowotworowych. Istnieją jednak czynniki zdolne do zakłócenia działania tego białka. Przykładem takiego czynnika jest nadekspresja białek MDM2 i/lub MDMX/MDM4, które wiążąc białko p53 powodują jego dezaktywację. Rozwiązaniem tego problemu może być synteza małocząsteczkowego inhibitora tych białek. Celem tego projektu jest otrzymanie związków o dużym powinowactwie do centrum aktywnego białka MDM4. Reakcja van Leusena 3-CR zachodząca pomiędzy odpowiednią aminą, izocyjankiem oraz związkiem karbonylowym pozwala na otrzymanie imidazoli, spośród których wiele okazało się dobrymi inhibitorami białka MDM2. Użycie hydroksyaminy pozwoliło na późniejszą estryfikację produktu otrzymanego w wyniku reakcji wieloskładnikowej z kwasem litocholowym, celem syntezy końcowego związku. Otrzymany w ten sposób koniugat zostanie poddany badaniom biologicznym mającym na celu sprawdzenie jego powinowactwa do białka MDM4.