Synthesis of oxazole derivatives as potential ligands for serotonin

In this master’s thesis the issue of the synthesis of 2,4,5-trisubstituted oxazole derivatives – potential ligands of serotonin receptors, was considered. A novel, five-step synthesis for such compounds, with the possibility of modifying the substituents in all three positions, was developed. The structure and physical properties of eleven 2,4,5-trisubstituted oxazole derivatives, nine new compounds therein, were identified. They were tested in vitro to determine the affinity for selected serotonergic receptors (5-HT1A, 5-HT6 and 5-HT7) and also dopamine D2. Analysis of the results showed a low activity of an resulting oxazole derivatives to serotonin receptors and, so far unknown, micromolar affinity for the dopamine D2 receptor. Based on the structure – activity relationship, the plausible cause of the reduced activity for 5-HT6 receptors, was explained. In addition, the physical properties and structure of the six previously unknown compounds, obtained from the particular steps of the synthesis, were described.

W niniejszej pracy magisterskiej opisano problematykę syntezy 2,4,5-trójpodstawionych pochodnych oksazolu – potencjalnych ligandów receptorów serotoninowych. Opracowano pięcioetapową ścieżkę syntetyczną prowadzącą do uzyskania związków docelowych, z możliwością modyfikacji podstawników we wszystkich trzech pozycjach. Zidentyfikowano strukturę oraz właściwości fizyczne jedenastu 2,4,5-trójpodstawionych pochodnych oksazolu, w tym dziewięciu nieopisanych dotychczas w literaturze. Otrzymane związki poddano badaniom in vitro, w celu oznaczenia powinowactwa do wybranych receptorów serotonergicznych (5-HT1A, 5-HT6 i 5-HT7), a także dopaminergicznego D2. Analiza wyników badań wykazała niską aktywność otrzymanych pochodnych oksazolu, w stosunku do analizowanych receptorów serotoninowych oraz nieznane do tej pory, mikromolowe powinowactwo do receptora dopaminowego D2. W oparciu o model farmakoforowy, wyjaśniono prawdopodobną przyczynę obniżonej aktywności do receptorów 5-HT6. Dodatkowo, opisano właściwości fizyczne i strukturę sześciu, nieznanych wcześniej związków chemicznych, uzyskanych podczas realizacji kolejnych etapów opracowanego szlaku syntetycznego.