Synteza nowych N-benzyloaminoalkilowych pochodnych 1,1-diokso-1,2-benzotiazol-3-onu o właściwościach hamujących cholinoesterazy

The theoretical part of the thesis presents basic information about Alzheimer’s disease, such as history of the disease, the pathomechanism and drugs currently used in the treatment of AD. Subsequently, it shows major biological targets used in searching for new potential medications. The literature review demonstrates that the development of the multifunctional molecules, which can interact simultaneously with several biological targets, is currently very attractive for many research teams. The main aim of this work, was to synthesize a series of heterodimeric N-benzylamine derivatives of 1,1-dioxo-1,2-benzothiazolo-3-one, with potential a cholinesterase inhibitory activity and anti-Aβ aggregation potency. The study presents a description of the synthesis and evaluation of the biological activity of syntehized compounds. The synthesis includes two steps:1 Synthesis of bromo derivatives of N-alkyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazolo-3-one.2 Synthesis of N-benzylamine derivatives of N-alkyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one.The final compounds are derivatives of 1,1-dioxo-1,2-benzothiazolo-3-one, which vary in the length of the alkyl chain from 4 to 8 carbon atoms. They were subjected into in vitro assays. The spectrophotometric Ellman test was used for assessing a cholinesterase inhibitory activity. Compounds were tested against EeAChE and EqBuChE. Tacrine and donepezil were used as the reference compounds. This series of compounds displayed the inhibitory activity against EeAChE in the range of 0.036 - 0.991 μM and EqBuChE in the range of 1.222 - 2.735 μM. The most active inhibitor was found to be compound 7a (1,1-dioxo-2-(5-(benzylamino)pentyl)benzo[d]izothiazol-3(2H)-on chloride) with a five carbon atom linker (IC50 = 36 nM).

Część teoretyczna pracy omawia podstawowe informacje na temat choroby Alzheimera takie jak historia choroby, patomechanizm oraz stosowane obecnie w terapii leki. Następnie opisane są główne cele biologiczne wykorzystywane w poszukiwaniu nowych potencjalnych leków. Przegląd literatury wykazuje, że dużym zainteresowaniem cieszy się poszukiwanie cząsteczek wielofunkcyjnych, które mogą oddziaływać jednocześnie na kilka celów biologicznych.Zgodnie z celem pracy otrzymano serię heterodimerycznych N-benzyloaminoalkilowych pochodnych 1,1-diokso-1,2-benzotiazolo-3-onu, które mogłyby wykazywać inhibicję cholinoesteraz i potencjalnie hamować agregację β-amyloidu. W badaniach własnych przedstawiono opis przeprowadzonych syntez oraz oznaczenie aktywności biologicznej otrzymanych pochodnych. Synteza składała się z dwóch etapów: 1.Synteza bromopochodnych N-alkilosacharyny2.Synteza N-benzyloaminowych pochodnych N-alkilosacharynyOtrzymano 5 związków końcowych będących pochodnymi 1,1-diokso-1,2-benzotiazolo-3-onu różniących się długością łańcucha alkilowego od 4 do 8 atomów węgla. Po zakończeniu syntezy, zostały one poddane badaniom in vitro. Do oznaczenia zdolności hamowania cholinoesteraz wykorzystano spektrofotometryczny test Ellmana. Przebadano aktywność wobec acetylocholinoesterazy oraz butyrylocholinoesterazy. Jako związki referencyjne użyto znane inhibitory cholinoesteraz: takrynę i donepezil. Otrzymana seria związków wykazała aktywność hamującą AChE w zakresie 0,036 – 0,991 µM oraz BuChE w zakresie 1,222 – 2,735 µM. Analizując wartości IC50 uzyskane dla badanych związków stwierdzono, że najwyższą aktywność hamującą AChE, porównywalną do donepezilu wykazał związek 7a (chlorowodorek 1,1-diokso-2-(5-(benzylamino)pentylo)benzo[d]izotiazol-3(2H)-onu) z 5 węglowym łącznikiem (IC50 = 36 nM).