Crystal structure analysis of arylsulfonamide derivatives acting on the central nervous system receptors

Poszukiwanie nowych leków działających na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne jest przedmiotem zainteresowania przemysłu farmaceutycznego. Wynika to z postulowanej roli tychże receptorów w patofizjologii takich chorób ośrodkowego układu nerwowego jak: choroba Parkinsona, Alzheimera, schizofrenia czy depresja. W prezentowanej pracy wyznaczono struktury krystaliczne trzech pochodnych arylosulfonamidowych o potwierdzonym powinowactwie do receptorów D2S, 5-HT2A oraz 5-HT6. Dokonano analizy geometrycznej i analizy oddziaływań obserwowanych w strukturach krystalicznych tych pochodnych. W oparciu o literaturowe modele farmakoforowe antagonistów wybranych receptorów, podjęto próbę znalezienia relacji pomiędzy strukturą krystaliczną tych związków a ich aktywnością biologiczną. Badane pochodne porównano ze strukturami krystalicznymi znanych antagonistów receptorów D2.Analiza struktur krystalicznych badanych ligandów, zestawiona z wynikami powinowactwa do receptorów D2S, 5-HT2A oraz 5-HT6, pozwoliła na wyróżnienie kilku cech strukturalnych, mogących mieć wpływ na aktywność biologiczną badanych związków. Są to: długość i konformacja łącznika alifatycznego oraz wzajemne przestrzenne ułożenie dwóch przeciwległych ugrupowań aromatycznych cząsteczki. Preferowana konformacja łącznika alifatycznego antagonistów receptorów D2 jest wydłużona, a receptorów 5-HT6 zgięta.

The search for new drugs acting on dopaminergic and serotoninergic receptors is a great interest of pharmaceutical industry nowadays. This is due to postulated role of these receptors in pathophysiology of CNS diseases, such as: Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, schizophrenia or depression.The crystal structures of three arylsulfonamide derivatives with confirmed affinity to the D2S, 5-HT2A and 5-HT6 receptors, were determined. The analysis of conformation and intermolecular interactions observed in the crystal structures, were investigated. A search for a relationship between the crystal structure features of presented derivatives and their biological activity was done. Results obtained were then compared with given in the literature pharmacophore models of antagonists of the D2, 5-HT2A and 5-HT6. The selected structural features were compared then with the crystal structures of known D2 antagonists. The crystal structure analysis of presented ligands, along with the binding assays results, allowed to choose the structural features with plausible impact on the biological activity of tested compounds. These are: the length and conformation of the aliphatic linker and the mutual orientation of the two aromatic moieties in the molecule. The preffered conformation of the aliphatic linker is extended and bent for the D2 and 5-HT6 antagonists, respectively.