Ocena aktywności α-adrenolitycznej, hipotensyjnej i przeciwarytmicznej arylopiperazynowych pochodnych hydantoiny

α1Adrenergic receptors play a major role in the modulation of the activity of the sympathetic nervous system, as well as represent the site of action of many therapeutic agents. Receptors belong to the G protein-bound, and are metabotropic receptors. Trail of intracellular signaling for α1-adrenergic receptor system is phospholipase C. As a result of its activation cleavage occurs phosphatidylinositol diphosphate (PIP2) into two intracellular messengers; triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). This leads to an increase in calcium concentration which results in smooth muscle contraction and relaxation of vascular smooth muscle of the gastrointestinal tract. Since α1- adrenergic receptors are divided into three subtypes (α1A-, α1B-and α1D-), studies aim to discover their specific physiological functions, as well as selective with respect to their agonists and antagonists. α1- adrenergic receptors complete many important functions. All three subtypes (α1A-, α1B-and α1D-) are involved in the regulation of blood pressure. In addition, receptor blockade α1A and α1D, located mainly in the lower urinary tract and prostate gland, helps improve team ailments of lower urinary tract symptoms (LUTS) associated with benign prostatic hyperplasia. Other important features include the effect of inotropic and chronotropic in cardiomyocytes, modulation of glycogenolysis and the effect on the metabolism of fatty acids. In the treatment of hypertension used non-selective α1-blockers, or adrenergic blocking α1A, α1B and α1D because they only have a significant hypotensive effect. Unfortunately, due to side effects such as hypotension and heart palpitations are not first-line drugs. In the present study evaluated the activity of α-blockers, antihypertensive and antiarrhythmic arylpiperazine derivatives of hydantoin. Determination of the antihypertensive activity of test compounds was performed on normotensive rats under general anesthesia while the antiarrhythmic activity assay in adrenaline arrhythmia model by Szekers.

Receptory adrenergiczne odgrywają główną rolę w modulacji aktywności układu współczulnego, jak również stanowią miejsce działania wielu czynników terapeutycznych. Należą do grupy receptorów związanych z białkiem G i są receptorami metabotropowymi. Szlakiem sygnalizacji wewnątrzkomórkowej dla receptorów α1- adrenergicznych jest system fosfolipazy C. W wyniku jej aktywacji dochodzi do rozszczepienia difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP2) na dwa wewnątrzkomórkowe przekaźniki; trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG). Prowadzi to do wzrostu stężenia wapnia czego następstwem jest skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Odkąd receptory α1- adrenergiczne podzielono na trzy podtypy (α1A-, α1B- i α1D-), badania dążą do odkrycia ich specyficznych funkcji fizjologicznych, a także selektywnych względem nich agonistów i antagonistów. Receptory α1- adrenergiczne pełną wiele ważnych funkcji. Wszystkie trzy podtypy (α1A-, α1B- i α1D-) biorą udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto blokada receptorów α1A i α1D, zlokalizowanych głównie w dolnych drogach moczowych i gruczole krokowym, umożliwia poprawę zespołu dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) związanych z łagodnym rozrostem stercza. Do innych ważnych funkcji należy efekt inotropowy oraz chronotropowy w kardiomiocytach, modulacja glikogenolizy oraz wpływ na metabolizm kwasów tłuszczowych. W leczeniu nadciśnienia tętniczego stosuje się nieselektywne α1- adrenolityki, czyli blokujące receptory α1A, α1B i α1D gdyż tylko one wykazują istotne działanie hipotensyjne. Niestety, z powodu działań niepożądanych jak hipotonia i kołatanie serca nie należą do leków pierwszego rzutu. W niniejszej pracy oceniano aktywność α- adrenolityczną, hipotensyjną i przeciwarytmiczną arylopiperazynowych pochodnych hydantoiny. Oznaczenie aktywności hipotensyjnej badanych związków przeprowadzono na normotensyjnych szczurach w znieczuleniu ogólnym natomiast oznaczenie aktywności przeciwarytmicznej w modelu arytmii adrenalinowej wg Szekersa. Słowa kluczowe: α1- adrenolityki, arylopiperazynowe pochodne hydantoiny, aktywność hipotensyjna, aktywność przeciwarytmiczna, zespół dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS), łagodny rozrost stercza (BPH).