Synthesis of N-alkyl amine derivatives as intermediates in the synthesis of biologically active compounds

The theoretical part of this work is dedicated to nucleophilic substitution reaction and methods of deriving amines. Two mechanisms of the reaction SN1 and SN2 were described with consideration of kinetics and stereochemistry. There have also been described main factors affecting the process of the reaction - the structure of the molecule, solvents, nucleophilic reagents and leaving groups. In the following part, the reactions with particular regard to the newer methods with use of catalysts were presented.The experimental part of this work involved the synthesis of alkyl derivatives of three amines, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (tacrine), 4-amino-1-benzyl-piperidine and N-benzyl-N-methylamine. These derivatives will be used as the reagents in the nucleophilic substitution reactions in the later stages of the project and should therefore contain good leaving groups.Tacrine derivatives were obtained in a one-step synthesis with α,ω-dibromoalkanes. Four bromoalkyl derivatives were obtained with an alkyl chain containing 5-8 carbon atoms.Initially, derivatives of 4-amino-1-benzylpiperidine were attempted to acquire by the reaction with dihalogenoalkanes. In this reaction cyclic derivatives were formed and for that reason an alternative method with protection of secondary amine group (in order to prevent cyclization) and methanesulfonate leaving group was used. One alkyl derivative of 4-amino-1-benzyl-piperidine was received with an alkyl chain containing 4 carbon atoms.In order to obtain alkyl derivatives of N-benzyl-N-methylamine the amine was reacted with α,ω-dibromoalkane. In this reaction dimeric derivatives were formed and therefore the method with methanesulfonate leaving group was used. Three compounds were obtained with an alkyl chain containing 2-4 carbon atoms.The obtained compounds were analyzed by 1H NMR and LC-MS spectra.

Część teoretyczna niniejszej pracy poświęcona jest reakcjom substytucji nukleofilowej i metodom otrzymywania amin. Omówione zostały dwa mechanizmy reakcji SN1 i SN2 z uwzględnieniem kinetyki i stereochemii. Opisano również główne czynniki wpływające na przebieg tych reakcji – struktura cząsteczki, rozpuszczalniki, odczynniki nukleofilowe oraz grupy opuszczające. W dalszej części przedstawiono reakcje otrzymywania amin ze szczególnym uwzględnieniem nowszych metod ich otrzymywania z zastosowaniem katalizatorów. Część doświadczalna pracy dotyczyła syntezy pochodnych alkilowych trzech amin, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny (takryny), 4-amino-1-benzylopiperydyny oraz N-benzylo-N-metyloaminy. Te pochodne w dalszych etapach projektu służyć będą jako reagenty w reakcjach substytucji nukleofilowej i dlatego muszą zawierać grupy opuszczające. Pochodne takryny otrzymano w jednoetapowej syntezie z α,ω-dibromoalkanem. Finalnie uzyskano cztery bromoalkilowe pochodne o długości łańcucha alkilowego zawierającego 5-8 atomów węgla.Pochodne 4-amino-1-benzylopiperydyny z grupą opuszczającą początkowo próbowano otrzymać w reakcji z dihalogenoalkanem. W reakcji tej doszło do powstania cyklicznych pochodnych, dlatego zastosowano alternatywną metodę otrzymywania tych pochodnych z zabezpieczeniem drugorzędowej grupy aminowej (w celu zapobieżenia cyklizacji) oraz z metanosulfonową grupą opuszczającą. Ostatecznie otrzymano jedną alkilową pochodną 4-amino-1-benzylopiperydyny o długości łańcucha alkilowego zawierającego 4 atomy węgla.W celu otrzymania alkilowych pochodnych N-benzylo-N-metyloaminy aminę poddano reakcji z α,ω-dibromoalkanem. W reakcji tej doszło do powstania dimerycznych pochodnych, więc podjęto próbę otrzymania alkilowych pochodnych N-benzylo-N-metyloaminy z grupą metanosulfonylową jako grupą opuszczającą. Finalnie otrzymano trzy związki zawierające w łańcuchu alkilowym 2-4 atomy węgla.Otrzymane związki zostały scharakteryzowane na podstawie widm 1H NMR i LC-MS.