Synthesis of methyl 5-amino-4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)pentanoate from appropriate ketoester, using reductive amination method

Methyl 5-amino-4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)pentanoate (1a) is an optimal substrate for the preparation of the piperidone derivative, (IV, V) which is the potential inhibitor of protein-protein p53-MDM2 interaction. Herein, the optimization of the reductive amination method for obtaining methyl 5-amino-4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)pentanoate from methyl 4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)oxopentanoate (2a) was performed. In addition to this research, the reduction of appropriate oxime (2b) from the reaction of ketoester (2a) and hydroxylamine was used. Moreover, the attempt to synthesis of methyl 5-(cyclopropylmethylamino)-4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)pentanoate (1c) was conducted. As a result of the performed research, highly efficient method of preparation methyl 5-amino-4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)pentanoate (1a) was proposed by the synthesis of oxime (2b) and its reduction with hydrogen and palladium/carbon as the catalyst. The products of the reaction of ketoester (2a) with cyclopropylmethylamine in tetraethyl orthosilicate and sodium cyanoborohydride in methanol were identified.

Ester metylowy kwasu 5-amino-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-chlorofenylo)pentanowego (1a) jest optymalnym substratem do otrzymywania pochodnej piperydonu (IV, V), który jest potencjalnym inhibitorem oddziaływań typu białko-białko p53-MDM2. W niniejszej pracy optymalizowano metodę otrzymywania estru metylowego kwasu 5-amino-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-chlorofenylo)pentanowego z estru metylowego kwasu 4-(3-chlorofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-5-oksopentanowego (2a) na drodze aminowania redukcyjnego. W badaniach wykorzystano także reakcję redukcji oksymu (2b) powstałego w reakcji ketoestru (2a) z hydroksyloaminą. Podjęto również próbę otrzymania estru metylowego kwasu 5-(cyklopropylometyloamino)-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-chlorofenylo)pentanowego (1c). W wyniku przeprowadzonych badań zaproponowano wydajną metodę otrzymywania esteru metylowego kwasu 5-amino-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-chlorofenylo)pentanowego (1a) poprzez otrzymanie oksymu (2b) i jego następną redukcję wodorem w obecności palladu osadzonego na węglu. Zidentyfikowano również produkty reakcji ketoestru (2a) z cyklopropylometyloaminą prowadzonej w tetraetoksysilanie i z cyjanoborowodorkiem sodu w metanolu.