Synthesis of PD-1, USP2 and MDM2 inhibitors

Programmed death 1 (PD-1) is an immune receptor expressed on the surface of T-cells. Upon interacting with one of two proteinous ligands (PD-L1 or PD-L2) it prevents the activation of T-cells and downregulates the immune response. It has been found that tumor cells can escape the immune system by expressing PD-1 ligands. Hence, PD-1 antagonists may be used to activate T-cells and there is a growing evidence that antibodies targeting this pathway can be effectively used in anti-cancer therapy. The aim of the thesis is to synthesize eight potential small-molecule inhibitors of the PD-1/PD-L interaction. The synthesis was mainly based on the multicomponent reactions (MCR) and was successful for 4 molecules, which were obtained and characterized. These compounds will be screened against their affinity to PD-1. Additionally, some of the synthesized compounds may exhibit affinities to the proteins USP2 or MDM2, other important targets in cancer therapy. If the results are positive, the obtained compounds may become starting points for development of new anticancer therapeutics.

Białko programowanej śmierci 1 (PD-1) jest immunoreceptorem ulegającym ekspresji na powierzchni limfocytów T. W momencie jego związania z jednym z dwóch ligandów (PD-L1 lub PD-L2) następuje dezaktywacja komórki limfocytu i zahamowanie odpowiedzi immunologicznej organizmu. Mechanizm ten jest wykorzystywany przez komórki nowotworowe do ucieczki spod kontroli układu odpornościowego. Z tego względu znalezienie antagonistów białka PD-1, blokujących oddziaływanie z jego ligandami, może pobudzić układ odpornościowy do walki z komórkami nowotworowymi i stanowić skuteczny sposób leczenia nowotworów. Celem badań opisanych w pracy jest synteza ośmiu związków, które potencjalnie mogą być małocząsteczkowymi inhibitorami oddziaływania PD-1/PD-L. Synteza tych związków w większości przypadków oparta jest na wykorzystaniu reakcji wieloskładnikowych. W trakcie realizacji badań otrzymano i scharakteryzowano cztery spośród tych związków, które następnie będą mogły być poddane badaniom pod kątem ich powinowactwa do białka PD-1. Ponadto część spośród otrzymanych związków będzie przebadana pod kątem ich powinowactwa do białek USP2 i MDM2, stanowiących ważne cele w terapii przeciwnowotworowej. Ewentualne pozytywne rezultaty tych badań mogą stanowić punkt wyjściowy do poszukiwania nowych leków przeciwnowotworowych.