The synthesis of new amide and hydrazide derivatives of 1,3-dimethylpurine-2,6-dione as potential inhibitors of PDE7

W części teoretycznej niniejszej pracy scharakteryzowano fosfodiesterazę 7 (PDE7), a także dokonano przeglądu selektywnych inhibitorów PDE7 o potencjalnym zastosowaniu w chorobach immunologicznych oraz neurodegeneracyjnych. Szczególną uwagę zwrócono na analizę zależności struktura – aktywność w grupie pochodnych różnych układów heterocyklicznych, w tym pochodnych puryny. Celem niniejszej pracy było zaprojektowanie oraz synteza amidowych i N-arylidenohydrazydowych pochodnych 1,3-dimetylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-2,6-dionu jako potencjalnych inhibitorów PDE7. W części praktycznej przedstawiono wieloetapową syntezę oraz właściwości fizykochemiczne zaprojektowanych amidowych (seria I, II) oraz N-arylidenohydrazydowych (seria III, IV) pochodnych 1,3-dimetylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-2,6-dionu, zawierających w położeniu 8 tego układu ugrupowanie alkoksylowe (seria I, III) lub arylometyloaminowe (seria II, IV). Tożsamość zsyntetyzowanych 6 nowych związków pośrednich oraz 23 nowych związków finalnych potwierdzono analizą spektralną (1H NMR oraz LC/MS), natomiast czystość oznaczono metodą UPLC. Zdolność przenikania przez błony biologiczne oraz właściwości toksykologiczne związków finalnych zbadano metodami in silico. Otrzymane związki finalne zostały przekazane do badań farmakologicznych, w celu określenia ich zdolności hamowania PDE7 w teście in vitro PDE-GloTM Phosphodiesterase Assay.

In the theoretical part of this work phosphodiesterase 7 (PDE7) was characterized as well as a review of selective PDE7 inhibitors for potential use in immune and neurodegenerative disorders was presented. Particular attention was paid to the analysis of the structure - activity relationship in the group of derivatives of the various heterocycles, including purine derivatives. The purpose of this study was to design and synthesis of amide and N-arylidenehydrazide derivatives of 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-2,6-dione as potential inhibitors of PDE7. The experimental part comprises a description of a multi-step synthesis and physicochemical properties of amide (series I, II) and N-arylidenehydrazide (series III, IV) derivatives of 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-2,6-dione containing in the 8-position of the alkoxy (series I, III) or arylmethylamine moiety (series II, IV). The structure of the new synthesized compounds were confirmed by the spectral analysis (1H NMR and LC/MS), and their purity was determined by UPLC. The ability to penetrate the biological membrane and toxicological properties of the final compounds were tested in silico methods. Collected new compounds were transferred to pharmacological tests to determine their ability to inhibit PDE7 in PDE-GloTM Phosphodiesterase Assay.