Synthesis of new amide derivatives of theophyllinalkylcarboxylic acids with potential analgesic activity

The theoretical part of the following thesis characterizes types and ways of pain conduction as well as its aetiology and pathomechanism. Special attention has been given to neuropathic pain. Further on, participation of TRP channels in the conduction of pain stimulus has been explained and brief description of chosen subtypes has been carried out as well as some of their antagonists have been brought closer. Previous results of the research on the relationship between structure and analgesic and anti-inflammatory activity in the group of amide derivatives of 8-alkoxytheophylline led to the selection of compounds featuring stronger analgesic and anti-inflammatory action than acetylsalicylic acid.The experimental part contains 5 series of synthesized new 8–alkoxy derivatives of theophylline containing in position 7, connected by various alkyl chain length, amido groups (4-isopropylaniline, 3-chloroanilin, 4-chloroaniline, 4-tert-butyloaniline, 2- chlorobenzylamine). Sixteen new final compounds 14-29 have been obtained.The identity of a new synthesized compounds has been confirmed using spectral analysis (1H NMR and LC/MS), while purity has been determined with the use of UPLC method.Collected new derivatives of theophylline have been submitted to pharmacological tests in order to determine their antagonistic capability in relation to TRPA1.

W części teoretycznej niniejszej pracy scharakteryzowano rodzaje oraz drogi przewodzenia bólu, a także jego etiologie i patomechanizm. Szczególną uwagę zwrócono na ból neuropatyczny. Dalej wyjaśniono udział kanałów TRP w przewodzeniu bodźców bólowych i krótko scharakteryzowano wybrane podtypy oraz przybliżono niektórych ich antagonistów. Wcześniejsze wyniki badań nad zależnością pomiędzy strukturą, a aktywnością przeciwbólową i przeciwzapalną w grupie amidowych pochodnych 8-alkoksyteofiliny doprowadziły do wyselekcjonowania związków o silniejszym od kwasu acetylosalicylowego działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym .W części doświadczalnej zsyntezowano 5 serii nowych 8-alkoksylowych pochodnych teofiliny zawierających w położeniu 7, połączone przez różnej długości łańcuch alkilowy, ugrupowania amidowe (4-izopropyloanilina, 3-chloroanilina, 4-chloroanilina, 4-tert-butyloanilina, 2-chlorobenzyloamina). Uzyskano szesnaście nowych związków finalnych 14-29.Tożsamość zsyntezowanych nowych związków potwierdzono analizą spektralną (1H NMR oraz LC/MS), natomiast czystość oznaczono metodą UPLC.Otrzymane nowe pochodne teofiliny zostały przekazane do badań farmakologicznych w celu określenia ich zdolności antagonistycznych w stosunku do TRPA1.