W niniejszej pracy przy pomocy oprogramowania MetaSite przewidywano metabolizm skórny i wątrobowy czterech następujących związków: HNM 149/12, HNM 154/12, HNM 147/12, HNM 150/12. Struktury te są pochodnymi piperazyny zsyntezowanymi pod kierunkiem prof. dr hab. Henryka Marony w Zakładzie Chemii Bioorganicznej na Wydziale Farmaceutycznym UJCM. Wymienione wyżej pochodne piperazyny były uprzednio przedmiotem badań mikrobiologicznych, prowadzonych w Zakładzie Mikrobiologii Farmaceutycznej pod kierunkiem Pani prof. dr hab. Alicji Budak. Wstępne badania aktywności zostały przeprowadzone przez Panią dr Elżbietę Karczewską. Na podstawie wzorów strukturalnych przy pomocy programu przewidziano proces biotransformacji. Ponadto dokonano porównania sugerowanego metabolizmu skórnego i wątrobowego. Dla każdego badanego związku otrzymano elementy struktury podatne na metabolizm, wykresy prawdopodobieństwa zajścia biotransformacji oraz potencjalne metabolity.Otrzymane parametry lipofilowości badanych związków macierzystych HNM 149/12, 154/12, 147/12, 150/12 wynoszące kolejno 3,22, 4,50, 3,09, 4,58 różnią się od zakresu LogP wskazanego jako optymalny (LogP=1-3) do wchłaniania w przypadku podania miejscowego poniżej warstwy stratum corneum. Dodatkowo zaobserwowano wzrost hydrofilowości podczas metabolizmu skórnego i wątrobowego, co może przyczynić się do ułatwienia eliminacji metabolitów z organizmu, czy to poprzez filtrację przez nerki, czy przez skórę wraz z potem. Dla pochodnych 4-chloro-3-metylowych głównym proponowanym kierunkiem metabolizmu jest hydroksylacja grupy metylowej, a następnie jej utlenienie do aldehydu i kwasu (związki HNM 149/12, HNM 154/12, HNM 150/12). Natomiast w przypadku pochodnej 2-chloro-5-metylowej dochodzi także do hydroksylacji w położeniu 4 układu 2-chloro-5-metylofenolowego. Porównując metabolizm skórny i wątrobowy podobieństwo stanowi wyżej opisana hydroksylacja i utlenianie, natomiast różnice polegają na N- bądź O-dealkilacji.Sugerowanym metabolitem wydalanym wraz z potem w skórze w przypadku HNM 149/12 jest N-pirymidylopiperazyna (LogP= -0,01), gdyż jest najbardziej hydrofilowa ze wszystkich metabolitów. W przypadku związku HNM 147/12 wraz z potem prawdopodobnie będzie usuwana 1-pirymidylo-4-(hydroksyetylo)piperazyna (LogP= -0,19). Metabolitem wydalanym wraz z potem w przypadku związku HNM 150/12 będzie 2-metoksy-1,4-benzochinon (LogP= -0,11).
In the following master thesis the cutaneous and hepatic metabolism of the four compounds HNM 149/12, HNM 154/12, HNM 147/12, HNM 150/12 were predicted using the MetaSite program. These structures are piperazine derivatives synthesized at Department of Bioorganic Chemistry, Faculty of Pharmacy, Jagiellonian University Medical College under supervision of prof. dr hab. Henryk Marona. The piperazine derivatives mentioned above were previously subject to microbiological research conducted by prof. dr hab. Alicja Budak in Department of Pharmaceutical Microbiology. Preliminary activity research was conducted by dr Elżbieta Karczewska. Based on the structural formulas, the process of biotransformation was predicted using the program. Furthermore, a comparison of the suggested skin and liver metabolism was made. For every tested compound, the elements of the structures susceptible to metabolism, the probability of occurrence and potential biotransformation metabolites were received.The received parameters of lipophilicity the tested parent compound HNM 149/12, 154/12, 147/12, 150/12 were accordingly 3.22, 4.50, 3.09, 4.58. They differ from LogP scope shown as optimal to absorb in case of topical layer below the stratum corneum. Additionally, an increase in hydrophobicity during the skin and liver metabolism was observed which could contribute to easier elimination of metabolites from the organism by kidneys filtration or through skin with sweat. For 4-chloro-3-methyl derivatives the main suggested metabolism direction is hydroxylation of the methyl group, and then its subsequent oxidation aldehyde and acid (compounds HNM 149/12, HNM 154/12, HNM 150/12). However, in case of 2-chloro-5-methyl derivatives there is also hydroxylation in 4-position of the 2-chloro-5-methyphenol. When comparing the skin and liver metabolism the similarity between them is above mentioned hydroxylation and oxidation, whereas the differences consist of N- or O-dealkilation.The suggested metabolite excreted together with sweat on the skin in case of HNM 149/12 is N-pyrimidylepiperazine (LogP= -0,01), because it is the most hydrophilic from all metabolites. In case of compound HNM 147/12 the 1-pyrimidyl-4-(hydroxyethyl)piperazine (LogP= -0,19) maybe be removable together with sweat. Metabolite excreted in sweat in the case of compound HNM 150/12 will be 2-methoxy-1,4- benzoquinone (LogP= -0,11)
