The aim of this work was the search for the new potential histamine H4receptorligands. Synthesized compounds are 1,3,5-triazine derivatives and one of them is dihydro-1,3,5-triazine derivative. All of these structures contain N-metylopiperazine moiety.In the first part of the introduction characteristic of histamine H4 receptors, their ligands, especially monoazine derivatives containing N-metylopiperazine moiety are described. The second part is focused on the potential utility of these ligands in medicine and clinical candidates.In own research part modifications of lead structures TR-AF-41 (for 1,3,5-triazines) and TR7 for dihydro-1,3,5-triazines were designed. These changes contain introduction of subtituents in the 6 position of (dihydro-)1,3,5-triazines ring.In the synthesis of dihydro-derivatives, 1,3,5-triazine ring underwent also hydrogenation in comparison with TR7. Synthesis proceeded in two stages. In the first step biguanideof N-methylpiperazinedihydrochloridewas synthesized, and then was subjected to a cyclization reaction with an appropriate aldehyde or ester. In five cases, the corresponding ester have been synthesized. As a result ,the eleven final product have been received in the form of free bases. Two compounds were crystallized as hydrochloride salts. Purity and identity of compounds was confirmed by spectroscopic methods (1H NMR, IR), mass spectrometry (LC/MS), elemental analysis, melting points and thin layer chromatography (TLC). In the further studies metabolism stability of compounds was examined by using the program MetaSite in two models of metabolism: liver and selected cytochromes (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6). What’s more - the structures of the 5 most important predicted metabolites were found.
Celem niniejszej pracy była synteza nowych potencjalnych antagonistów receptorów H4 histaminowych. Otrzymane związki to pochodne 1,3,5-triazyny oraz jedna pochodna dihydro-1,3,5-triazyny zawierające w swej strukturze ugrupowanie N-metylopiperazynowe. We wstępie przedstawiono charakterystykę receptorów H4 histaminowych oraz ich ligandy, szczególny nacisk kładąc na monoazynowe ligandy z podstawnikiem.N-metylopiperazynowym. Następnie opisano potencjalne zastosowanie ligandów omawianego receptora w lecznictwie oraz ligandy, które zostały zakwalifikowane do badań klinicznych. W ramach badań własnych zaprojektowano modyfikacje struktur wiodących: TR-AF-41 (dla 1,3,5-triazyn) oraz TR7dla syntetyzowanych dihydro-1,3,5-triazyn. Wprowadzone zmiany strukturalne polegały na modyfikacji podstawników przyłączonych w pozycji 6 do pierścienia (dihyro-)1,3,5-triazyny. W przypadku syntezy dihydro-pochodnych uwodornieniu ulegał również pierścień 1,3,5-triazyny w porównaniu ze strukturą wiodącą. Synteza przebiegała dwuetapowo. W pierwszym etapie syntetyzowano dichlorowodorek biguanidu N-metylopiperazyny, a następnie poddawano go reakcji cyklizacji z odpowiednim estrem lub aldehydem. W pięciu przypadkach syntetyzowano również odpowiedni ester. W wyniku tych działań otrzymano jedenaście produktów finalnych w postaci wolnych zasad, z czego dwa przeprowadzono w chlorowodorki. Tożsamość i czystość związków potwierdzono metodami spektroskopowymi (1H NMR, IR), spektrometrią masową (LC/MS), analizą elementarną, pomiarem temperatury topnienia (Tt) i chromatografią cienkowarstwową (TLC). W dalszym toku badań korzystając z programu MetaSite wyznaczono miejscaw otrzymanych strukturach szczególnie podatne na metabolizm wątrobowy oraz metabolizm katalizowany przez wybrane cytochromy (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6). Przewidziano również struktury 5 najważniejszych metabolitów, jakie mogą powstawać pod wpływem tych cytochromów.
