Synthesis and physicochemical properties of new potential inhibitors of phosphodiesterase 10A

Przedstawiona praca składa się z 2 głównych części. Pierwszą stanowi wstęp, w którym scharakteryzowano schizofrenię, jej objawy pozytywne (omamy, urojenia), negatywne (anhedonia, spłycenie afektywne) i poznawcze. Kolejno przedstawiono wybrane leki stosowane w terapii tej choroby - neuroleptyki I, II i III generacji. Opisano również enzym - fosfodiesterazę 10A, będącą nowym celem terapeutycznym w poprawie funkcji kognitywnych w przebiegu schizofrenii. Dokonano także przeglądu wybranych inhibitorów fosfodiesterazy 10A na podstawie najnowszych doniesień literaturowych.Przedmiotem drugiej części o charakterze doświadczalnym była synteza pirolochinolinowych pochodnych, jako potencjalnych inhibitorów fosfodiesterazy 10A. Zgodnie z założeniami pracy przeprowadzono syntezę pięciu serii produktów końcowych. W pierwszej kolejności otrzymano syntony: 1H-pirolo[3,2-c]chinolin-4(5H)-on (11), 4-chloro-1H-pirolo[3,2-c]chinolinę (13) oraz 4-chloro-8-metoksy-1H-pirolo[3,2-c]chinolinę (14), które wykorzystano do otrzymania związków podstawionych w pozycji 1 lub 5 ugrupowaniami aryloalifatycznymi i w pozycji 4 aminami cykloalifatycznymi, aryloalifatycznymi i aminoalkoholami, stanowiących produkty finalne (15-24, 30-35).Czystość otrzymanych połączeń wyznaczono techniką ultrasprawnej chromatografii cieczowej (UPLC). Struktury potwierdzono na podstawie widm protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) oraz analizy widm masowych.

Presented master thesis consists of two main parts. The first is the introduction part, wherein characterization of schizophrenia and its positive symptoms (hallucinations, delusions), negative symptoms (anhedonia, flat affect) and drugs used in the treatment of this disease (neuroleptics) were included. Particular attention was paid to cognitive impairment and its possible pharmacotherapy. An enzyme called phosphodiesterase 10A was described, which is a new therapeutic target in improving cognitive function in schizophrenia. There were also selected PDE10 inhibitors reviewed on the basis of the latest scientific reports.The object of the second, experimental part was synthesis of the pyrroloquinoline derivatives as potential inhibitors of PDE10. According to assumptions, the synthesis of five series of final products was conducted. First several synthons were obtained: 1H- pyrrolo[3,2-c]quinolin-4(5H)-one (11), 4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline (13) and 4-chloro-8-methoxy-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline (14), which were used to prepare the compounds substituted in the 1 or 5 position araliphatic groups and in the 4 postion by cycloaliphatic amines, araliphatic amines and amino alcohols, which were final products (15-24 , 30-35).Purity of obtained compunds was determined by ultra performance liquid chromatography (UPLC). Structures were confirmed by proton magnetic resonance (1H NMR) and mass spectral analysis.