Ocena wpływu eksperymentalnej sepsy na farmakokinetykę enancjomerów ibuprofenu u myszy

Ibuprofen is commonly available and used for many years as an anti-inflammatory, antipyretic and analgesic drug. Despite the fact that it was tested in clinical trials for the treatment of sepsis, there is lack of information in the literature concerning its disposition in experimental peritonitis and the influence of sepsis on the pharmacokinetics of this drug.The aim of this study was to evaluate the impact of sepsis on the pharmacokinetic parameters and tissue distribution of (S)-(+)-ibuprofen and (R)-(-)-ibuprofen after intravenous administration of racemic ibuprofen (10 mg/kg) to mice. A chiral HPLC method was utilized to determine concentrations of ibuprofen enantiomers in murine plasma and tissues following its administration to healthy mice (control group) and mice with experimentally induced peritonitis (study group). Pharmacokinetic analysis was performed using Phoenix WinNonlin software. The results of the study showed that concentrations of (S)-(+)-ibuprofen were higher than those of (R)-(-)-ibuprofen in plasma and all studied tissues. The total body clearance in the control group was greater for the enantiomer (R)-(-) in comparison to its optical antipode and amounted to 19.58, and 2.75 mL/min/kg, respectively. In the study group, the values of this parameter of both enantiomers were lower compared to the control group. The volume of distribution of (R)-(-)-ibuprofen in the control group was greater (472.63 ml/kg) than that of (S)-(+)-ibuprofen (303.59 ml/kg). Studies on binding of ibuprofen to plasma proteins indicated a slight enantioselectivity and the influence of peritonitis on the fraction unbound. In the study group a higher free fraction of both enantiomers was observed. In addition, the free fraction of (S)-(+)-ibuprofen was higher than that of (R)-(-)-ibuprofen. Taken together, these results demonstrate the impact of sepsis on pharmacokinetic parameters and the degree of binding to plasma proteins of both enantiomers of ibuprofen in mice.

Ibuprofen jest powszechnie dostępnym i stosowanym od wielu lat lekiem o działaniu przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwbólowym. Pomimo tego, że był testowany w badaniach klinicznych jako lek wspomagający w leczeniu sepsy, w literaturze brak jest danych na temat jego dyspozycji w eksperymentalnym zapaleniu otrzewnej i wpływu sepsy na farmakokinetykę tego leku. Celem niniejszej pracy była ocena wpływu eksperymentalnej sepsy na wartości parametrów farmakokinetycznych w osoczu oraz dystrybucję do tkanek (S)-(+)-ibuprofenu i (R)-(-)-ibuprofenu po podaniu ibuprofenu w postaci racematu (10 mg/kg) myszom drogą dożylną. Do oznaczenia stężeń ibuprofenu podanego myszom zdrowym (grupa kontrolna) i myszom z eksperymentalnie wywołanym zapaleniem otrzewnej (grupa badana) w osoczu i tkankach wykorzystano chiralną metodę HPLC. Analizę farmakokinetyczną przeprowadzono w programie Phoenix WinNonlin. Wyniki badań wykazały, że stężenia (S)-(+)-ibuprofenu były wyższe w stosunku do stężeń (R)-(-)-ibuprofenu w osoczu i wszystkich badanych tkankach. Klirens całkowity u myszy w grupie kontrolnej był większy dla enancjomeru (R)-(-)-ibuprofenu niż (S)-(+)-ibuprofenu i wynosił odpowiednio 19,58 i 2,75 ml/min/kg. W grupie badanej wartości klirensu obu enancjomerów były niższe w stosunku do grupy kontrolnej. W grupie kontrolnej objętość dystrybucji (R)-(-)-ibuprofenu (472,63 ml/kg) była wyższa niż (S)-(+)-ibuprofenu (303,59 ml/kg). Badania wiązania tego leku z białkami osocza wykazały nieznaczną enancjoselektywność oraz wpływ zapalenia otrzewnej na ułamek wolnego leku. W grupie badanej zaobserwowano wyższy ułamek wolnej frakcji leku obu enancjomerów, przy czym w przypadku (S)-(+)-ibuprofenu był on wyższy niż dla (R)-(-)-ibuprofenu. Podsumowując, otrzymane wyniki wykazują, że sepsa istotnie wpływa na wartości parametrów farmakokinetycznych i wiązanie z białkami osocza obu enancjomerów ibuprofenu.