Synthesis of potential ionotropic glutamate receptors antagonists.

Abstract Introdution of the Master Thesis provides information of the researches of potential, selective ligands of ionotropic glutamate receptors in the group of phenylalanine derivatives. Classification, structure and mechanism of the action of the inotropic and metabotropic glutamate receptors was presented as well as its role in neurodegenerative, neurologic and mental diseases. Moreover the short review of competitive and no-competitive ionotropic AMPA/KA was showed focused on the latest literature including clinical researches. Obtained potential ionotropic competitive antagonists of ionotropic AMPA and KA receptors was based on the structure of phenylalanine. The experimental part of the Master Thesis contains the biphenyl derivatives of phenylalanine and their mechanism of action. As a result four compounds was obtained. The purity and identity using available analytical methods (TLC, LC/MS, NMR, Melting point) was also verified. Gained compounds were passed to pharmacological in vitro examination, which are purposed show their affinity to native AMPA, KA and NMDA receptors and to the cloned, homomeric receptors (iGluA1-4) in order to detectselective binding to the particular type of receptors.

Niniejsza praca jest kontynuacją badań mających na celu poszukiwanie potencjalnych selektywnych ligandów jonotropowych receptorów kwasu glutaminowego w grupie pochodnych fenyloalaniny.W części teoretycznej przedstawiono podział, budowę oraz mechanizm działania jonotropowych receptorów układu glutaminianergicznego. Opisano rolę tych receptorów w chorobach neurodegeneracyjnych, neurologicznych i psychicznych. W dalszej części pracy podano krótki przegląd agonistów AMPA/KA oraz kompetytywnych i niekompetytywnych antagonistów AMPA/KA, skupiając się na najnowszych doniesieniach literaturowych dotyczących rozwoju badań w tej dziedzinie z uwzględnieniem wyników badań klinicznych.Celem pracy było otrzymanie czterech nowych, potencjalnych kompetycyjnych antagonistów jonotropowych receptorów AMPA i KA o strukturach opartych na fenyloalaninie. Szczegóły pięcioetapowej syntezy chemicznej bifenylowych pochodnych fenyloalaniny wraz z mechanizmami reakcji opisano w części poświęconej badaniom własnym. W wyniku przeprowadzonych badań otrzymano cztery czyste związki finalne. Tożsamość i czystość wszystkich otrzymanych połączeń potwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej TLC oraz przy użyciu spektroskopii 1H-NMR i 13C-NMR oraz analizy LCMS. Uzyskane związki zostały przekazane do badań farmakologicznych in vitro mających na celu ocenę powinowactwa do natywnych receptorów AMPA KA i NMDA, a także powinowactwo do sklonowanych homomerycznych receptorów iGluA1-4 w celu wykrycia selektywnego wiązania do danego podtypu receptora.