Aktywność analgetyczno-przeciwzapalna antagonistów TRPA1

Farmakoterapia bólu to wielkie wyzwanie współczesnej medycyny. Dokładne poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za procesy nocycepcji daje możliwość farmakoterapii ukierunkowanej na mechanizm powstawania bólu. Uzyskanie nowych hydrazydowych pochodnych, będących analogami związku HC-030031, może być kolejnym krokiem do skutecznej i bezpiecznej analgezji. Celem niniejszej pracy było oznaczenie aktywności analgetyczno-przeciwzapalnej nowych pochodnych ksantyn będących potencjalnymi antagonistami TRPA1. Badania farmakologiczne przeprowadzono z wykorzystaniem metod behawioralnych. Oznaczono aktywność przeciwbólową i przeciwzapalną w teście „formalinowym”, przeciwzapalną (przeciwobrzękową) w modelu obrzęku karageninowego, przeciwbólową w teście „gorącej płytki”. Zbadano ponadto wpływ na ruchliwość spontaniczną myszy.Przeprowadzone badania farmakologiczne wykazały, że wszystkie nowe pochodne metyloksantyn, będące strukturalnymi analogami HC-030031, posiadają istotną aktywność przeciwbólową oraz przeciwzapalną w teście „formalinowym”. Badane związki oznaczone symbolem GR-862, GR-870 oraz GR-AJ-147, działały przeciwzapalnie (przeciwobrzękowo), hamując narastanie obrzęku łapy szczura indukowanego karagenem. Dwa związki, GR-AJ-145 oraz GR-AJ-147 działały analgetycznie w modelu bólu ostrego indukowanego bodźcem termicznym, co wskazuje na ośrodkowy efekt przeciwbólowy. Hydrazydowe pochodne oznaczone symbolem GR-862 oraz GR-AJ-147, obniżały aktywność lokomotoryczną zwierząt w teście ruchliwości spontanicznej. Dlatego też, efekt analgetyczny nowych pochodnych metyloksantyn GR-862 oraz GR-AJ-147, może być fałszywie dodatni. Wydłużenie latencji reakcji nocyceptywnej może wynikać jedynie z nadmiernej sedacji zwierząt, a nie z antynocyceptywnego działania związków. Wyniki przeprowadzonych testów mogą świadczyć, że badane związki wykazują działanie analgetyczno- przeciwzapalne. Wyjaśnienie jednak ostatecznego mechanizmu działania tych związków, wymaga dalszych poszerzonych badań farmakologicznych, np. oznaczenie powinowactwa do kanału jonowego TRPA1, wpływ na podtypy fosfodiesterazy oraz mediatory zapalne.

Pharmacotherapy of pain is a great challenge for modern medicine. Accurate knowledge of the mechanisms responsible for nociceptive processes gives the possibility of pharmacotherapy focused on the mechanism of pain. Obtaining new hydrazide derivatives, analogs to HC-030031, may be the next step for effective and safe analgesia.The aim of this study was to determine the analgesic and anti-inflammatory activity of the new derivatives of xanthine potential TRPA1 antagonists. Pharmacological studies were conducted with using behavioral methods. Analgesic and anti-inflammatory activity was determined in the "formalin" test, anti-inflammatory (anti-edematous) activity in the carrageenan edema model, analgesic in the „hot plate” test. The effect on spontaneous motility of mice was also investigated.Pharmacological studies have shown that all new methylxanthine derivatives, which are structural analogs of HC-030031, have significant analgesic and anti-inflammatory activity in the "formalin" assay. Tested compounds marked as GR-862, GR-870 and GR-AJ-147, acted anti-inflammatory (anti-edematous) by inhibiting the growth of paw edema induced by carrageenan. The two compounds GR-AJ-145 and GR-AJ-147, were analgesic in the model of acute pain induced by thermal stimulation, indicating a central analgesic effect. Hydrazide derivatives marked as GR-862 and GR-AJ-147 reduce the locomotor activity of animals in the spontaneous mobility test. Therefore, the analgesic effect of the new derivatives of methylxanthin GR-862 and GR-AJ-147 may be false positives. The prolongation of the latency of the nociceptic reaction may be due only to the excessive sedation of the animals and not to the antinociceptive action of the compounds.The results of the tests may indicate that the test compounds show an analgesic-anti-inflammatory effect. Explanation of the final mechanism of action of these compounds requires further expanded pharmacological studies such as, determination of affinity for TRPA1 ion channel, influence on phosphodiesterase activity or inflammatory mediators.