The introduction herein presents the formation, pathways and types of pain. Neuropathic pain is emphasized due to its characteristic clinical picture and unique reactivity to drugs. Next, the distribution and supposed role in the pathogenesis of various diseases of transient potential receptor (TRP) channels is discussed. Specific attention is devoted to TRPA1 channels involved in chronic pain states such as inflammation and neuropathic pain. Such channels may be targeted for analgesic drug discovery. Supplemented by current literature, antagonists of TRPA1 from different chemical groups were collected. In the Department of Pharmaceutical Chemistry of the JUMC, research has been carried out to assess the possibility of obtaining strong antagonists of TRPA1 by modifying compound HC-030031 (a known TRPA1 blocker) to obtain 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-2,6-dione derivatives. The most active derivatives were stronger than the reference compound HC-030031. The obtained results became the premise for this work, the aim of which was to design and synthesize N arylidenehydrazide derivatives: a 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-2,6-dione containing a methoxy group at position 8 (series I), a furan-2-ylmethylamino moiety (series II) or the absence of ligand at this position (series III). In addition, a modification pertaining to the replacement of the 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-2,6-dione system by a 1H-1,3-benzodiazole scaffold was assessed (series IV). Ultimately, 15 intermediates (including 3 novel compounds) and 12 final N-arylidenehydrazides were obtained, the identities of which were confirmed by spectral analysis (1H NMR) and molecular weights by LC/MS. Purities were determined using UPLC. The final compounds were passed to preliminary pharmacological studies to determine their antagonistic activity against TRPA1 channels.
Wstęp niniejszej pracy przedstawia charakterystykę bólu – jego powstawanie, drogi przewodzenia i rodzaje. Ze względu na charakterystyczny obraz kliniczny i odmienną od innych zespołów bólowych reaktywność na leki, szczególną uwagę poświęcono bólowi neuropatycznemu. Następnie zaprezentowano kanały receptorów przejściowego potencjału (TRP), ich rozmieszczenie w organizmie i przypuszczalną rolę w patogenezie różnych chorób. Najwięcej uwagi poświęcono kanałom TRPA1 zaangażowanym w przewlekłe stany bólowe, takie jak zapalenie i ból neuropatyczny, co czyni je celem w odkrywaniu leków o aktywności przeciwbólowej. W oparciu o dotychczasowe dane literaturowe zebrano i scharakteryzowano antagonistów kanałów TRPA1 z różnych grup chemicznych. W Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJCM prowadzone były badania wskazujące na możliwość uzyskania w grupie pochodnych 1,3-dimetylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-2,6-dionu silnych antagonistów kanałów TRPA1 przez modyfikację znanego blokera TRPA1 - związku HC-030031. Najbardziej aktywne pochodne były silniejsze od referencyjnego związku HC-030031. Uzyskane rezultaty stały się przesłanką dla niniejszej pracy, której celem było zaprojektowanie i synteza N-arylidenohydrazydowych pochodnych 1,3-dimetylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-2,6-dionu, zawierających w położeniu 8 grupę metoksylową (seria I), ugrupowanie furan-2-ylometyloaminowe (seria II) lub niepodstawionych w tej pozycji (seria III). Ponadto modyfikacje obejmowały zastąpienie 1,3-dimetylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-2,6-dionu układem 1H-1,3-benzodiazolu (seria IV). Uzyskano 15 związków pośrednich (w tym 3 nowe związki) i 12 finalnych N-arylidenohydrazydów, których tożsamość potwierdzono analizą spektralną (1H NMR), masę cząsteczkową metodą LC/MS, z kolei czystość oznaczono metodą UPLC. Otrzymane związki finalne zostały przekazane do wstępnych badań farmakologicznych w celu określenia ich działania antagonistycznego względem kanałów TRPA1.
