Interactions of GPR39 receptor agonist with glutamatergic and gabaergic ligands in the context of depression

GPR39 is a zinc-sensing receptor that is expressed in brain areas associated with mood disorders. Several studies investigated the role of GPR39 in depression and in the antidepressant mechanism of action. GPR39 knockout animals exhibit depressive-like behaviour in both the forced swim test (FST) and tail suspension test (TST). Brain samples from suicide victims show decreased GPR39 protein levels in the hippocampus and frontal cortex when compared to control. Zinc receptor is also necessary for the antidepressant effects of monoamine-based drugs. Glutamatergic theory of depression assumes that deregulation of glutamatergic signaling is linked to the pathomechanism of depression. Interestingly, activation of GPR39 leads to increased expression and activity of K+- Cl- cotransporter 2 (KCC2), which is essential for GABA-ergic synaptic transmission. GPR39 via stimulation of GABA-ergic signalling keeps the balance between glutamatergic and GABA-ergic systems and may be considered as potential target for antidepressant development.The aim of this study was to investigate behavioural effects of interaction between TC-G 1008 and NMDA, AMPA, GABAA or GABAB receptor ligands in the FST.NMDA blocked the antidepressant effect of TC-G 1008. Also Blocking the GABAA receptor by picrotoxin blocks the antidepressant activity of TC-G 1008 in FST. The AMPA receptor antagonist, NBQX, increased the immobilization time in the combined administration, but did not block the antidepressant effect of TCG. Other compounds, namely SCH 50911, CGP 37849, Muscimol and R-baclofen, did not show a synergistic effect on the GPR39 agonist in FST.Presented results suggest that antidepressant-like effect of TC-G 1008 is sensitive to increased activity of NMDA receptor.This study indicates the interaction between GPR39 agonist and glutamatergic system. Moreover results observed after administration of GABAA and GABAB ligands, suggest that GABA-ergic system may play a role in patomechanisms of depression.

GPR39 jest specyficznym receptorem dla jonów cynku, który ulega ekspresji w obszarach mózgu związanych z zaburzeniami nastroju. W kilku badaniach oceniano rolę receptora GPR39 w depresji i mechanizmach działania leków przeciwdepresyjnych. U zwierząt pozbawionych receptora GPR39 obserwuje się zachowania depresyjne zarówno w teście wymuszonego pływania (FST), jak i w teście zawieszenia za ogon (TST). Pozyskane fragmenty mózgu ofiar samobójstw, w porównaniu do kontroli wykazują obniżony poziom białka GPR39 w hipokampie oraz w korze czołowej. Receptor cynku jest również niezbędny do działania leków przeciwdepresyjnych działających poprzez układy monoaminergiczne. Jedna z teorii depresji zakłada nadmierną aktywność układu glutaminianergicznego w przebiegu choroby. Co ciekawe, aktywacja GPR39 prowadzi do zwiększonej ekspresji i aktywności K+ - Cl-kotransportera 2 (KCC2), który jest niezbędny dla transmisji synaptycznej gabaergicznej. GPR39 poprzez stymulację sygnalizacji gabaergicznej utrzymuje równowagę między układami glutaminianergicznym i gabaergicznym i może być uważany za potencjalny cel dla rozwoju terapii przeciwdepresyjnej.Celem niniejszej pracy było zbadanie behawioralnych efektów oddziaływania między agonistą receptora GPR39, TC-G 1008 a ligandami receptorów NMDA, AMPA, GABAA i GABAB w FST.Podanie NMDA znosiło efekt przeciwdepresyjny TC-G 1008. Adekwatny rezultat obserwowano w FST po zablokowaniu receptora GABAA przez pikrotoksynę (antagonista receptora GABAA). SCH 50911 (antagonista receptora GABAB) i muscimol (agonista receptora GABAA), po podaniach łączonych z TC-G 1008 wykazały tendencję w kierunku skrócenia czasu immobilizacji. Inne związki, a mianowicie CGP 37849 (antagonista receptora NMDA), R-Baclofen (agonista receptora GABAB), CX 614 (pozytywny allosteryczny modulator receptora AMPA) oraz NBQX (antagonista receptora AMPA) nie wykazały interakcji z agonistą GPR39 w FST.Przedstawione wyniki sugerują, że działanie przeciwdepresyjne TC-G 1008 jest wrażliwe na zwiększoną aktywność receptora NMDA. Wskazuje to na interakcję między agonistą GPR39 a układem glutamaminianergicznym. Ponadto wyniki zaobserwowane po podaniu ligandów receptorów GABAA i GABAB, również sugerują udział układu gabaergicznego w mechanizmie przeciwdepresyjnego działania TCG.