Badanie aktywności związków z grupy pochodnych aminoalkanoli i piperazyny wobec klinicznych szczepów Helicobacter pylori.

In the introductory part of the thesis the epidemiology and pathomechanism of Helicobacter pylori infection are discussed, taking into account the importance of the most important virulence factors such as the VacA vacuolating cytotoxin (A)and an immunogenic CagA oncoprotein (cototoxin - associated gene A). The recommendations of the European Helicobacter Study Group from 2016 and the Working Group at the Polish Society of Gastroenterology from 2014 regarding the treatment and diagnosis of H. pylori infections are also presented. In the further part of the introduction, recommended treatment models and mechanisms of resistance to used drugs (amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, tetracycline and levofloxacin) are discussed in empiric treatment. However, the growing multidrug resistance of H. pylori strains causes that the applied treatment does not give therapeutic effects, which encourages the search for new drugs showing antibacterial activity.For the purpose of this study, the qualitative and quantitative (determination of MIC) antimicrobial activity of 28 compounds was tested against the H. pylori reference strain ATCC 43504 and 4 clinical strains. These compounds belong to the group of xanthine derivatives, modified in the side chain with a aminoalkane system or piperazine derivatives.Performed studies made an attempt at the analysis of the relationship between the chemical structure of studied xanthones and their antibacterial properties. The most common feature of the compounds most active against tested strains proved to be the existence of the 2-hydroxyalkoxy structure in their side-chain. The studied xanthone derivatives displayed diverse activity against H. pylori strains of various resistance and sensitivity to clarithromycin and metronidazole.Further, more extensive studies should consider chemical modifications of the compounds used, for further optimization of the results regarding their antibacterial activity.

W części wstępnej pracy omówiono epidemiologię i patomechanizm zakażenia Helicobacter pylori uwzględniając znaczenie najważniejszych czynników wirulencji takich jak cytotoksyna wakuolizująca VacA (ang.vacuolating cytotoxin A) i immunogenna onkoproteina CagA (ang.cytotoxin-associated gene A). Przedstawiono także zalecenia rekomendacji europejskich EHSG 2016 oraz Grupy Roboczej działającej przy Polskim Towarzystwie Gastroenterologii z 2014 roku, dotyczące leczenia i diagnostyki zakażeń H. pylori. W dalszej części wstępu omówione zostały rekomendowane modele leczenia oraz mechanizmy oporności na leki stosowane w leczeniu empirycznym (amoksycylina, klarytromycyna, metronidazol, tetracyklina i lewofloksacyna). Jednak narastająca wielolekooporność szczepów H. pylori sprawia, ze stosowane leczenie nie daje efektów terapeutycznych co skłania do poszukiwania nowych leków o działaniu przeciwbakteryjnym. W badaniach własnych opisano jakościową i ilościową (wyznaczenie wartości MIC) aktywność przeciwbakteryjną 28 związków z grupy pochodnych ksantonu, modyfikowanych w łańcuchu bocznym układem aminoalkanowym lub pochodnymi piperazyny wobec szczepu wzorcowego H. pylori ATCC 43504 oraz 4 szczepów klinicznych. Celem badań była próba przeprowadzenia analizy związku pomiędzy strukturą chemiczną badanych pochodnych ksantonu, a ich właściwościami przeciwbakteryjnymi. Cechą wspólną najaktywniejszych związków wobec badanych szczepów było występowanie w łańcuchu bocznym fragmentu 2-hydroksyalkoksylowego. Badane pochodne ksantonu wykazały zróżnicowaną aktywność wobec szczepów H. pylori opornych i wrażliwych na klarytromycynę i metronidazol.Dalsze, bardziej szczegółowe badania, powinny uwzględnić chemiczne modyfikacje użytych związków, w celu jeszcze lepszej optymalizacji wyników, dotyczących ich aktywności przeciwbakteryjnej.