Osteoartroza (OA) jest jedną z najczęstszych chorób układu ruchu wśród osób powyżej 60 roku życia. Chorzy cierpią na sztywność stawu, utrudnienie poruszania się oraz przewlekły, trudny do uśmierzenia ból. Osteoartrozie, poza degradacją chrząstki stawowej towarzyszy przewlekły, lokalny stan zapalny o niskim natężeniu. Niestety, dotychczasowe możliwości leczenia są bardzo ograniczone i koncentrują się jedynie na redukcji bólu oraz utrzymaniu funkcjonalności stawu.Nowe podejście do leczenia przewlekłego bólu w OA stanowi układ endokanabinoidowy. Analgetyczny efekt kanabinoidów w leczeniu bólu różnego pochodzenia jest dobrze udokumentowany. Wyróżnia się dwa główne typy receptorów kanabinoidowych: CB1 i CB2. Receptory CB1 znajdują się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Dzięki tej lokalizacji, ich aktywacja przez kannabinoidy jest ściśle związana z wywieranymi przez nie działaniami niepożądanymi. Receptory CB2 występują głównie na obwodzie oraz na komórkach układu immunologicznego. Selektywna modulacja receptorów CB2, z uwagi na ich obwodową lokalizację, nie wywołuje tak wielu efektów niepożądanych (takich jak nadmierne pobudzenie, zawroty głowy, senność, zaburzenia poznawcze), jak aktywacja receptorów CB1. Co więcej, z uwagi na umiejscowienie receptorów CB2 na komórkach odpornościowych, ich modulacja przyczynia się do obniżenia stanu zapalnego towarzyszącego przebiegowi choroby. Dlatego też ten typ receptorów wydaje się być obiecującym celem terapeutycznym w leczeniu osteoartrozy.W niniejszej pracy sprawdzono analgetyczny efekt nowych związków, pochodnych pirazolilopirydyny, będących ligandami receptorów CB2, w zwierzęcym i komórkowym modelu OA. Przetestowano trzy związki: pełnego agonistę CB2 (COR1114) oraz dwóch odwrotnych agonistów CB2 (COR1119 i COR1073). Wyniki pokazują znaczące podwyższenie progu bólowego u zwierząt z OA, którym podano zarówno agonistę, jak i odwrotnych agonistów CB2. Zaobserwowany analgetyczny efekt COR1114 spowodowany został poprzez ośrodkową aktywację receptorów CB2, natomiast efekt COR1119 oraz COR1073 można wytłumaczyć zahamowaniem zapalenia na obwodzie. Efekt ten zgodny jest z wynikami otrzymanymi w modelu in vitro: COR1119 w stężeniu 10 μM podwyższał ekspresję genu inhibitora makrofagów (MIF), natomiast po wcześniejszej prozapalnej stymulacji TNFα (50 ng/ml), poziom mRNA dla IL1β został znacząco obniżony w przypadku traktowania komórek COR1073.Testowane związki wykazują efekt analgetyczny w zwierzęcym modelu OA, oraz działanie przeciwzapalne w modelu in vitro. Stanowią obiecującą perspektywę do dalszego badania modulatorów układu endokanabinoidowego w leczeniu bólu przewlekłego.
Osteoarthritis (OA) is one of the most common diseases of the locomotor system among people over 60. Patients suffer from joint stiffness, difficulties in limb motion and chronic, hard to mitigate pain. Osteoarthritis, beyond cartilage degradation, accompany local, chronic, but low-grade inflammation. Unfortunately, current therapeutic possibilities are limited and concentrate only on reducing pain and maintaining joint functionality.A novel approach for OA-related chronic pain treatment is endocannabinoid system. Analgesic effects of cannabinoids in treatment of pain of various origin is well documented. We can distinguish two types of cannabinoid receptors: CB1 and CB2. CB1 receptors are mainly located in central nervous system. Because of such location, their activation is closely related to undesirable effects they exert. CB2 receptors are mainly located at the periphery and on the immune cells. Selective activation of CB2 receptors, due to its peripheral localization, do not trigger so many undesirable side effects (such as excessive arousal, dizziness, drowsiness, cognitive impairment), as CB1 receptors activation. What is more, due to occurrence of CB2 receptors on the immune cells, their modulation contributes to reduction of the inflammation accompanying the disease. That is why this type of receptors seems to be a promising therapeutic goal in osteoarthritis treatment.In current work, the therapeutic effects of novel pyrazolyl-pyridine basedligands of CB2 receptors, were studied in both in vivo and in vitro models of OA. Three compounds were tested: full CB2 agonist (COR1114) and two CB2 inverse agonists (COR1119 and COR1073). Results show a significant increase of pain threshold in animals suffering from OA, treated with either full or inverse agonists. The observed analgesic effect of COR1114 was induced through the central activation of CB2 receptors, whilst the effect of COR1119 and COR1073 can be explained by inhibition of the inflammation at the periphery. This effect is consistent with the results obtained in the in vitro model of OA elicted by proinflammatory stimulus. COR1119 in 10 μM concentration increased the expression of macrophage inhibitor factor (MIF) gene, following pro-inflammatory TNFα (50 ng/ml) stimulation, whereas elevated levels of IL1β mRNA were significantly diminished after COR1073 treatment.In conclusion, tested compounds exhibit analgesic effect in the animal model of OA and anti-inflammatory effect in the in vitro model. They are a promising compounds forfurther investigation in research upon therapeutic modulators of the endocannabinoid system in chronic pain treatment.
